Aγωνιστές GLP-1 στη δοκιμαστική θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣκΠ) είναι μια χρόνια αυτοάνοση νόσος που επηρεάζει το κεντρικό νευρικό σύστημα, με το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτίθεται στη μυελίνη – το προστατευτικό περίβλημα των νευρικών ινών – προκαλώντας φλεγμονή και σταδιακή απώλεια νευρωνικών λειτουργιών. Αυτή η αλλοίωση της μυελίνης διαταράσσει την ομαλή μετάδοση των νευρικών σημάτων, οδηγώντας σε ποικίλα συμπτώματα, όπως προβλήματα κινητικότητας, οπτικές διαταραχές και γνωστικές δυσλειτουργίες. Η εξέλιξη της νόσου είναι ποικίλη και απρόβλεπτη, με περιόδους επιδείνωσης και μερικής ανάρρωσης, ενώ η θεραπευτική αντιμετώπιση εστιάζει στη διαχείριση των συμπτωμάτων και την επιβράδυνση της προόδου της ασθένειας.

Οι αγωνιστές του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) έχουν ενδιαφέρον στη θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης (ΣκΠ) λόγω των νευροπροστατευτικών, αντιφλεγμονωδών και μεταβολικών επιδράσεών τους, όπως περιγράφονται παρακάτω:

Νευροπροστασία & επαναμυελίνωση: Η ενεργοποίηση των υποδοχέων του GLP-1 προάγει την επιβίωση των νευρώνων και τους προστατεύει από το οξειδωτικό στρες, κάτι κρίσιμο στη ΣκΠ, όπου οι νευρώνες και η μυελίνη καταστρέφονται. Ορισμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι οι αγωνιστές των υποδοχέων του GLP-1 μπορεί να ενισχύσουν την επαναμυελίνωση, συμβάλλοντας στην αποκατάσταση του καλύμματος μυελίνης που καταστρέφεται στη ΣκΠ.

Αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες: Οι αγωνιστές του GLP-1 μειώνουν τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες [π.χ., παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF-α), ιντερλευκίνη-6 (IL-6)] και αυξάνουν τις αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, συμβάλλοντας στην εξασθένηση της ανοσολογικής απόκρισης που επιδεινώνει τη ΣκΠ. Από την άλλη μεριά, η μικρογλοία, δηλαδή τα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου, είναι υπερδραστήρια στη ΣκΠ και συμβάλλει στη νευρική δυσλειτουργία. Οι αγωνιστές του GLP-1 θα μπορούσαν ίσως να μετατρέψουν τη μικρογλοία από προφλεγμονώδη σε αντιφλεγμονώδη και νευροπροστατευτική.

Υποστήριξη μιτοχονδρίων και μεταβολισμού ενέργειας: Η ΣκΠ σχετίζεται με μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η οποία οδηγεί σε ενεργειακές ανεπάρκειες των νευρώνων. Οι αγωνιστές του GLP-1 ενισχύουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία, βελτιώνοντας τον μεταβολισμό της ενέργειας των νευρώνων και μειώνοντας το στρες που οδηγεί σε εκφύλιση.

Μεταβολικά οφέλη & ρύθμιση βάρους: Οι ασθενείς με ΣκΠ, λόγω χρόνιου ψυχοκοινωνικού στρες και συχνής θεραπευτικής χρήσης συνθετικής κορτιζόλης και αναλόγων της, συχνά αντιμετωπίζουν προβλήματα υπερβαρότητας, παχυσαρκίας, σαρκοπενίας, μεταβολικού συνδρόμου και αντίστασης στην ινσουλίνη, τα οποία επιδεινώνουν τη φλεγμονή και τα συμπτώματα. Οι αγωνιστές του GLP-1, όπως η σεμαγλουτίδη και η τιρζεπατίδη, βοηθούν στη μείωση του βάρους, στην ελάττωση του σπλαχνικού λίπους – που παράγει μεγάλες ποσότητες λιπιδίων και φλεγμονωδών ουσιών – και στη βελτίωση της μεταβολικής και ανοσιακής υγείας, γεγονός που μπορεί να ωφελήσει έμμεσα και την πορεία της ΣκΠ.

Τρέχουσα έρευνα & μελλοντικές προοπτικές: Προκλινικές και πιλοτικές μελέτες έχουν υποσχόμενα αποτελέσματα, αλλά απαιτούνται ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητας των αγωνιστών του GLP-1 σε ασθενείς με ΣκΠ. Ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι οι αγωνιστές του GLP-1 μπορεί να επιβραδύνουν την εξέλιξη άλλων νευροεκφυλιστικών νόσων, όπως Πάρκινσον και Αλτσχάιμερ. Αυτό δημιουργεί την ελπίδα ότι μπορούν να καθυστερήσουν την αναπηρία και στη ΣκΠ.

Η πλειονότητα των ασθενών με ΣκΠ πάσχουν από υπερβαρότητα [Δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) > 25-30, παχυσαρκία (ΔΜΣ >30), ή «παράδοξη  παχυσαρκία» (ΔΜΣ<25, με συνοδό αυξημένο σπλαχνικό λίπος και σαρκοπενία]. Και στις 3 αυτές περιπτώσεις υπάρχει χρόνια συστηματική φλεγμονή, κυρίως λόγω της αύξησης του σπλαχνικού λίπους και των φλεγμονωδών ουσιών που, μέσω του ήπατος, διοχετεύονται στη συστηματική κυκλοφορία του αίματος. Το σπλαχνικό λίπος μπορεί να ελαττωθεί με τη χρήση των κατάλληλων δόσεων αγωνιστών του GLP-1 με παράλληλη μυοενδυναμωτική άσκηση για προστασία και επάνοδο της μυϊκής σκελετικής μάζας. Είναι προφανές ότι θα πρέπει να δοκιμαστεί χορήγηση αγωνιστών του GLP-1 σε σειρά ασθενών με παράλληλη μέτρηση πολλών παραμέτρων ψυχοσωματικής υγείας και νόσου, καθώς και ποιότητας ζωής. Μια τέτοια μελέτη πρέπει να γίνει επι τη βάσει κλινικού, αυστηρά ελεγχόμενου πρωτοκόλλου.

Ο Γεώργιος Π. Χρούσος, MD, MACP, MACE, FRCP είναι ακαδημαϊκός-ομότιμος καθηγητής Παιδιατρικής και Ενδοκρινολογίας, διευθυντής, Ερευνητικό Πανεπιστημιακό Ινστιτούτο Υγείας Μητέρας, Παιδιού, και Ιατρικής Ακριβείας, Επικεφαλής, Εδρα UNESCO Εφηβικής Υγείας και Ιατρικής, ΕΚΠΑ, πρόεδρος, Ελληνικό Ινστιτούτο Pasteur, καθηγητής, Hellenic American University