Novartis: Μείωση επιληπτικών κρίσεων στην οζώδη σκλήρυνση με everolimus

16/5/2016

Στην ολομέλεια του 68ου Ετήσιου Συνεδρίου της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (ΑΑΝ) η Novartisανακοίνωσε τα αποτελέσματα της μελέτης EXIST-3 (EXamining everolimus In a Study of TSC) που έδειξαν ότι το everolimus όταν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία, μειώνει σημαντικά τις ανθεκτικές στη θεραπεία επιληπτικές κρίσεις (μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις εντοπιζόμενες σε συγκεκριμένο τμήμα του εγκεφάλου) που σχετίζονται με το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο¹. Οι ασθενείς σε όλα τα σκέλη θεραπείας λάμβαναν επίσης ένα έως τρία αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs)^1.

“Περίπου το 85% των ασθενών με TSC παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις κάποια στιγμή στη ζωή τους, αλλά σχεδόν στα δύο τρίτα αυτών των ασθενών δεν επιτυγχάνεται έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων με τις διαθέσιμες θεραπείες και ενδέχεται επίσης να εκδηλωθούν άλλες δυνητικά σοβαρές συνέπειες, όπως νευροψυχολογικές, νοητικές, κοινωνικές ή μαθησιακές αναπηρίες,” δήλωσε η Jacqueline A. French, MD, Τμήμα Νευρολογίας, Ιατρικό Κέντρο Langone του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης και επικεφαλής ερευνήτρια της μελέτης EXIST-3. “Τα ευρήματα αυτά είναι ενθαρρυντικά καθώς αυτή είναι η πρώτη κλινική μελέτη η οποία επιδεικνύει όφελος ειδικά για τους ασθενείς με TSC οι οποίοι πάσχουν από ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις.”

Στη μελέτη, 366 ασθενείς με TSCκαι ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν στοχευμένες συγκεντρώσεις everolimus τιτλοποιημένου σε Χαμηλή Έκθεση (XE; 3-7 ng/mL; n=117) ή Υψηλή Έκθεση (YE, 9-15 ng/mL; n =130), ή εικονικό φάρμακο (n=119). Το μέσο ποσοστό μειώσεως των επιληπτικών κρίσεων ήταν σημαντικά μεγαλύτερο μεταξύ των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο everolimusXE(29.3%, P=0.003) και YE (39.6%, P<0.001) έναντι του εικονικού φαρμάκου (14.9%). Το ποσοστό ανταπόκρισης των επιληπτικών κρίσεων (μείωση ≥50%) επίσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερο με το everolimusXE(28.2%, P=0.008) και YE (40.0%, P<0.001) έναντι του εικονικού φαρμάκου (15.1%). Οι πιο συχνές (≥20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (AEs) που αναφέρθηκαν με το everolimusXE/YEέναντι του εικονικού φαρμάκου συμπεριλάμβαναν στοματίτιδα (28.2%/30.8% έναντι 3.4%), εξέλκωση στόματος (23.9%/21.5% έναντι 4.2%) και διάρροια (17.1%/21.5% έναντι 5.0%). Οι διακοπές της θεραπείας λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών (AEs) ήταν 13.7%/13.8% έναντι 2.5%¹.

“Υπάρχει μακροχρόνια ανάγκη να βρεθεί μία θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με TSC η οποία θα παρέχει έλεγχο των ανθεκτικών στη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων και μας ενθαρρύνει το γεγονός ότι τα στοιχεία της μελέτης EXIST-3 δείχνουν ότι το everolimusμπορεί να έχει αυτή τη δυνατότητα,” δήλωσε ο AlessandroRiva, MD, επικεφαλής του ΤμήματοςΑνάπτυξης & Ιατρικών Υποθέσεων της NovartisOncology παγκοσμίως.“Την τελευταία δεκαετία, ηNovartisπαραμένει δεσμευμένη στην κοινότητα του TSC, βελτιώνοντας τη φροντίδα των ασθενών και διεξάγοντας έρευνες που ελπίζουμε ότι θα μας φέρουν πιο κοντά στην αντιμετώπιση ορισμένων από τις πιο εξαντλητικές εκδηλώσεις του.”

Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης είναι μία σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία παγκοσμίως προσβάλλει έως ένα εκατομμύριο ανθρώπους. Το everolimusείναι η μοναδική εγκεκριμένη μη χειρουργική επιλογή που ενδείκνυται για τη θεραπεία μη καρκινικών όγκων εγκεφάλου και νεφρού σε ορισμένους ασθενείς με TSC^3,4,5. Τα αποτελέσματα της μελέτης EXIST-3 υποδηλώνουν ότι το everolimusείναι η πρώτη επικουρική θεραπεία που επιτυγχάνει κλινικώς σημαντικό έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων στους ασθενείς με TSCκαι θα αποτελέσουν τη βάση για συζητήσεις με τις υγειονομικές Αρχές παγκοσμίως.

Το everolimusδρα αναστέλλοντας τον στόχο της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR), μία πρωτεΐνη που ρυθμίζει πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες. Το TSCπροκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια TSC1 ή TSC2, οδηγώντας σε υπερδραστηριότητα του mTOR που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη κυτταρική ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό, νευρωνική υπερδιεγερσιμότητα, δυσπλασίες στη δομή του φλοιού και τη δικτυακή λειτουργία, και διαταραγμένη συναπτική πλαστικότητα^6,7. Προκλινικές έρευνες υποδηλώνουν ότι η υπερενεργητική δραστηριότητα του mTORμπορεί να επηρεάσει αρκετούς μηχανισμούς επιληπτογένεσης, της βαθμιαίας διαδικασίας με την οποία αναπτύσσει επιληψία ο εγκέφαλος⁸.

Λεπτομέρειες της μελέτης EXIST-3

Η EXIST-3 είναι μία Φάσης ΙΙΙ, τριπλού σκέλους, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υψηλών και χαμηλών εκθέσεων everolimus ως επικουρικής θεραπείας για ασθενείς με TSC οι οποίοι έχουν ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις, οι οποίες ορίζονται ως επιληπτικές κρίσεις που επιμένουν παρά τη χρήση δύοAEDs. Στη μελέτη εντάχθηκαν άνδρες και γυναίκες εθελοντές (ηλικίες 2.2-56.3) με κλινικώς καθορισμένο TSC, που είχαν λάβει κατά μέσον όρο πέντε AEDsκαι οι οποίοι βρίσκονταν σε σταθερές δόσεις ενός έως τριών AEDsκατά τη διάρκεια της δίμηνης περιόδου προτυχαιοποιητικής αξιολόγησης¹.

Ο πρωτεύων στόχος ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του everolimusσε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μείωση των επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με TSC οι οποίοι λάμβαναν ένα έως τρία AEDs. Στους δευτερεύοντες στόχους συμπεριλαμβάνονταν πλήρης ύφεση των επιληπτικών κρίσεων, ποσοστό ασθενών με ≥25% μείωση της μέσης εβδομαδιαίας συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων έναντι της αρχικής, κατανομή της μείωσης έναντι της αρχικής στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων, ημέρες ελεύθερες επιληπτικών κρίσεων, ασφάλεια και ποιότητα ζωής¹.

Οι πιο συχνές ≥10% όλων των βαθμών ανεπιθύμητες ενέργειες (AEs) που αναφέρθηκαν με το everolimusXE/YEέναντι του εικονικού φαρμάκου συμπεριλάμβαναν στοματίτιδα (28.2%/30.8% έναντι 3.4%), εξέλκωση στόματος (23.9%/21.5% έναντι 4.2%), διάρροια (17.1%/21.5% έναντι 5.0%), ρινοφαρυγγίτιδα(13.7%/16.2% έναντι 16.0%), λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού (12.8%/15.4% έναντι 12.6%), αφθώδη έλκη (4.3%/14.6% έναντι 1.7%), πυρετική κίνηση (πυρετός) (19.7%/13.8% έναντι 5.0%),έμετος (12.0%/10.0% έναντι 9.2%) και βήχας (11.1%/10.0% έναντι 3.4%)¹.

Για το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης

Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC) μπορεί να προκαλέσει τη δημιουργία μη καρκινικών όγκων σε ζωτικά όργανα, συμπεριλαμβανομένων του εγκεφάλου, των νεφρών, της καρδιάς, των πνευμόνων και του δέρματος, καθώς και να οδηγήσει σε διαταραχές όπως επιληψία, αυτισμός, νοητική διαταραχή, συμπεριφορικά προβλήματα και ψυχιατρικές διαταραχές. Πολλοί ασθενείς με TSC έχουν εκδηλώσεις της νόσου κατά το πρώτο έτος ζωής. Ωστόσο, επειδή οι εκδηλώσεις ποικίλουν από άνθρωπο σε άνθρωπο και μπορεί να χρειασθούν χρόνια για να αναπτυχθούν, πολλά παιδιά δεν διαγιγνώσκονται παρά αργότερα στη ζωή, συχνά με την έναρξη επιληπτικών κρίσεων, δερματικών βλαβών ή άλλων σημαντικών συμπτωμάτων όπως οι αναπτυξιακές υστερήσεις. Επειδή το TSC είναι μία δια βίου ασθένεια, οι νεώτερες διαγνωστικές κατευθυντήριες οδηγίες για επαγγελματίες οι οποίες εκδόθηκαν το 2012 συνιστούν παρακολούθηση των ασθενών από γιατρό εξειδικευμένο στη νόσο για να εξασφαλίζεται ότι θα εντοπιστεί εγκαίρως η ανάπτυξη όγκων ή νέων συμπτωμάτων^6,9.

Παραπομπές

1. French, J, et al. Adjunctive everolimus therapy for the treatment of refractory partial-onset seizures associated with tuberous sclerosis complex: results from a randomized, placebo-controlled, Phase 3 EXIST-3 trial. American Academy of Neurology (AAN) 2016 Annual Meeting, Vancouver, Canada.

2. Chu-Shore C.J., et al. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia. 2010: 51(7): 1236-1241.

3. Budde, K. and Gaedeke, J. Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition. American Journal of Kidney Diseases. 2012:276-283.

4. (everolimus) Prescribing information. East Hanover, New Jersey, USA: Novartis Pharmaceuticals Corporation; February 2016.

5. (everolimus): EU Summary of Product Characteristics. Novartis; March 2016.

6. National Institute of Neurological Disorders and Stroke fact sheet. 2010.

7. Wong, M. Mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways in neurological diseases. Biomed Journal. 2013; 36(2): 1-17.

8. Ostendorf, A. and Wong, M. mTOR inhibition in epilepsy: rationale and clinical perspectives. CNS Drugs. 2015:91-99.

9. Northrup, H. et al. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 international tuberous sclerosis complex consensus conference. Pediatric Neurology. 2013; 49: 243-254