Nέα θεραπεία για την ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα

ΑΘΗΝΑ, 23 Μαρτίου 2016 – Η διεθνής φαρμακευτική εταιρεία Celgene International Sàrl (NASDAQ: CELG), θυγατρική της Celgene Corporation, ανακοίνωσε σήμερα μέσω της GENESIS Pharma, του αποκλειστικού της συνεργάτη στην Ελλάδα, την ένταξη της απρεμιλάστης στη θετική λίστα συνταγογραφούμενων φαρμάκων, ως συνέχεια της έγκρισης της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου από την Ευρωπαική Επιτροπή στις αρχές του 2015. Η απρεμιλάστη, ο από του στόματος χορηγούμενος εκλεκτικός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4), έλαβε έγκριση σε δύο θεραπευτικές ενδείξεις:¹

·Για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής χρόνιας κατά πλάκας ψωρίασης σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν, ή έχουν κάποια αντένδειξη, ή εμφάνισαν μη ανοχή σε άλλη συστημική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης, της μεθοτρεξάτης ή του ψωραλενίου και της υπεριώδους ακτινοβολίας Α (PUVA).

·Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με Τροποποιητικά της Νόσου Αντιρρευματικά Φάρμακα (DMARDs), για τη θεραπεία της ενεργού ψωριασικής αρθρίτιδας (PsA) σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή εμφάνισαν μη ανοχή σε προηγούμενη θεραπεία με DMARD.

Η απρεμιλάστη είναι το πρώτο μίας νέας κατηγορίας φαρμάκων για τη θεραπεία τόσο της ψωρίασης όσο και της ψωριασικής αρθρίτιδας, δύο νόσων που σχετίζονται με απορρύθμιση της δραστηριότητας του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ψωρίαση είναι μία συστημική φλεγμονώδης πάθηση που χαρακτηρίζεται από επηρμένες λεπιδώδεις βλάβες στο δέρμα. Προσβάλλει περίπου 14 εκατομμύρια άτομα στην Ευρώπη⁴ και περίπου 125 εκατομμύρια άτομα σε ολόκληρο τον κόσμο.⁵ Η κατά πλάκας ψωρίαση είναι η πλέον συνήθης μορφή της νόσου και αντιπροσωπεύει περίπου το 80% των ασθενών.⁶ Επιπλέον, έως και το 30% των ατόμων με ψωρίαση μπορεί να αναπτύξει ψωριασική αρθρίτιδα.

Η ψωριασική αρθρίτιδα, η οποία είναι επίσης νόσος που εμφανίζεται σαν αποτέλεσμα της δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος, εκτιμάται ότι προσβάλλει σχεδόν 38 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως.⁷ Πρόκειται για μία χρόνια πάθηση που χαρακτηρίζεται από πόνο, δυσκαμψία, διόγκωση και ευαισθησία των αρθρώσεων, καθώς και μείωση της σωματικής λειτουργικότητας.⁸Η ενθεσίτιδα (φλεγμονή στις θέσεις όπου οι τένοντες ή οι σύνδεσμοι προσφύονται στα οστά) και η δακτυλίτιδα (φλεγμονή των δακτύλων των χεριών και των ποδιών, που εκδηλώνεται ως αλλαντοειδής διόγκωση των δακτύλων) είναι ειδικές εκδηλώσεις της νόσου, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν σημαντικού βαθμού λειτουργική ανικανότητα.^8,9 

Ο κ. Δημήτρης Ρηγόπουλος, Καθηγητής Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών, Διευθυντής Β’ Πανεπιστημιακής Κλινικής-Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟΝ, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Δερματολογίας και Αφροδισιολογίας δήλωσε: «Η ψωρίαση αποτελεί ένα χρόνιο νόσημα με πολλαπλές εκδηλώσεις που ταλαιπωρεί τους ασθενείς. Είναι αδιαμφισβήτητη η ανάγκη ύπαρξης νέων φαρμάκων που θα μπορούν να συνδυάζουν την ασφάλεια με την αποτελεσματικότητα και την ευκολία στη χρήση καλύπτοντας τα υπάρχοντα θεραπευτικά κενά. Σε αυτό το πλαίσιο, αναμένεται με ενδιαφέρον μία νέα από του στόματος θεραπεία, η απρεμιλάστη, που σύμφωνα με τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών μπορεί να βοηθήσει στην αντιμετώπιση όλου του εύρους των συμπτωμάτων της ψωρίασης».

Ο κ. Χαράλαμπος Μπερμπερίδης, Διευθυντής της Ρευματολογικής Κλινικής του 424 Στρατιωτικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης, Αντιπρόεδρος της Ελληνικής Ρευματολογικής Εταιρείας και της Επαγγελματικής Ένωσης Ρευματολόγων Ελλάδος ανέφερε: «Η ψωριασική αρθρίτιδα είναι μία χρόνια πάθηση και η αντιμετώπιση της έχει πολλές προκλήσεις. Τα κύρια χαρακτηριστικά που βιώνουν οι ασθενείς είναι ο πόνος, η δυσκαμψία, η διόγκωση και ευαισθησία των αρθρώσεων, καθώς και η μείωση της σωματικής λειτουργικότητας που επηρεάζει τη συνολική ποιότητα ζωής τους. Η απρεμιλάστη έχοντας ένα διαφορετικό μηχανισμό δράσης από τις υπάρχουσες θεραπείες, φαίνεται πως βελτιώνει όλες τις παραμέτρους της νόσου που ταλαιπωρούν τους ασθενείς, διατηρώντας ένα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας που συνδυάζεται με την peros χορήγηση».

Ο κ. Γιώργος Καραχάλιος, Διευθυντής του Ιατρικού Τμήματος της GENESIS Pharma δήλωσε: «Η απρεμιλάστη είναι η πρώτη θεραπεία της Celgene στον τομέα των Αυτοάνοσων-Φλεγμονοδών νόσων. Εκτός από την ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα, το πρωτοποριακό πλάνο έρευνας και ανάπτυξης που πραγματοποιεί η Celgene σε αυτό τον τομέα περιλαμβάνει και άλλες θεραπευτικές περιοχές, όπως η νόσος του Bechet, ο λύκος, η ελκώδης κολίτιδα, η νόσος του Crohn και η ατοπική δερματίτιδα. Πρόκειται για μια νέα, ελπιδοφόρα και εξαιρετικά σημαντική επένδυση που υπογραμμίζει τη δέσμευσή της στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών που μπορούν να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής των ασθενών και να αντιμετωπίσουν θεραπευτικά κενά. Εμείς από την πλευρά μας, νιώθουμε ευτυχείς και υπερήφανοι γι΄αυτή τη μακροχρόνια συνεργασία, που μας δίνει τη δυνατότητα να διασφαλίζουμε την πρόσβαση χιλιάδων ασθενών στην Ελλάδα σε ένα σημαντικό χαρτοφυλάκιο προϊόντων που ήδη περιλαμβάνει καινοτόμες θεραπείες στους τομείς της ογκολογίας και της αιματολογίας».

Η έγκριση της άδειας κυκλοφορίας βασίζεται στα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας δυο προγραμμάτων κλινικών μελετών Φάσης ΙΙΙ, το ESTEEM και το PALACE, τα οποία καταδεικνύουν μία διατηρούμενη κλινική ανταπόκριση μεταξύ των ασθενών με ψωρίαση (ESTEEM) και ψωριασική αρθρίτιδα (PALACE) που λάμβαναν θεραπεία με απρεμιλάστη για έως και 52 εβδομάδες, σε μία σειρά τελικών καταληκτικών σημείων.^1,10

Στις μελέτες ESTEEM, η θεραπεία είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές και κλινικά αξιοσημείωτες βελτιώσεις στην κατά πλάκας ψωρίαση, όπως μετρήθηκαν από τις βαθμολογίες στο δείκτη PASI-75 (μία βελτίωση κατά 75% στο Δείκτη Βαρύτητας της Νόσου) κατά την εβδομάδα 16 (το κύριο τελικό καταληκτικό σημείο). Οι ασθενείς που λάμβαναν απρεμιλάστη αποκόμισαν επίσης όφελος από τις σημαντικές βελτιώσεις στις δύσκολα αντιμετωπίσιμες περιοχές, όπως τα νύχια και το τριχωτό της κεφαλής, καθώς και στον κνησμό,¹παράγοντες οι οποίοι επιβαρύνουν την ποιότητα ζωής των ασθενών και την αντίληψη που έχουν για τη βαρύτητα της νόσου.¹¹

Στο πρόγραμμα PALACE, η θεραπεία είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές και κλινικά αξιοσημείωτες βελτιώσεις στα σημεία και συμπτώματα της ψωριασικής αρθρίτιδας, όπως μετρήθηκαν από τα τροποποιημένα κριτήρια ανταπόκρισης ACR-20 (μία βελτίωση κατά 20% στα κριτήρια ενεργότητας της νόσου του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας) κατά την εβδομάδα 16 (το κύριο τελικό καταληκτικό σημείο). Οι ασθενείς που λάμβαναν απρεμιλάστη επέδειξαν βελτίωση σε πολλαπλές, ειδικές εκδηλώσεις της νόσου όπως οι διογκωμένες και ευαίσθητες αρθρώσεις, η δακτυλίτιδα, η ενθεσίτιδα και η συνολική σωματική λειτουργικότητα και ποιότητα ζωής.^1,9

Όπως παρατηρήθηκε σε όλες αυτές τις κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν διάρροια, ναυτία, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, κεφαλαλγία τάσης και κεφαλαλγία. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις από το γαστρεντερικό ήταν κατά κύριο λόγο ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, ενώ το 0,3% των περιστατικών διάρροιας και το 0,3% των περιστατικών ναυτίας που αναφέρθηκαν ήταν βαριάς μορφής. Γενικά, αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάστηκαν εντός των πρώτων 2 εβδομάδων θεραπείας και στις περισσότερες περιπτώσεις υποχώρησαν εντός 4 εβδομάδων. Συνολικά, οι περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις θεωρήθηκαν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας.¹

Η απόφαση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής ακολούθησε τη θετική γνωμοδότηση της Επιτροπής Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) το Νοέμβριο του 2014.¹²  

Η απρεμιλάστη έχει λάβει επίσης έγκριση:

·Στις Ηνωμένες ΠολιτείεςΑμερικής:

* Για τη θεραπεία ενηλίκων με ενεργό ψωριασική αρθρίτιδα.

* Για τη θεραπεία ασθενών με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση που είναι υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστημική θεραπεία.

·Στην Ελβετία:

* Για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση που δεν έχουν ανταποκριθεί σε άλλη συστημική θεραπεία ή εμφάνισαν μη ανοχή σε τέτοια θεραπεία ή που τέτοια θεραπεία αντενδείκνυται.

* Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με Τροποποιητικά της Νόσου Αντιρρευματικά Φάρμακα (DMARDs), για τη θεραπεία της ενεργού ψωριασικής αρθρίτιδας (PsA) σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή εμφάνισαν μη ανοχή σε προηγούμενη θεραπεία με DMARD ή που η θεραπεία με DMARD αντενδείκνυται.

·Στον Καναδά:

* Για τη θεραπεία ασθενών με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση που είναι υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστημική θεραπεία.

* Για τη θεραπεία της ενεργού ψωριασικής αρθρίτιδας, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή εμφάνισαν μη ανοχή, ή αντένδειξη σε προηγούμενη θεραπεία με Τροποποιητικά της Νόσου Αντιρρευματικά Φάρμακα (DMARD).

·Στην Αυστραλία:

* Για τη θεραπεία των σημείων και συμπτωμάτων της ενεργού ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς.

* Για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση που είναι υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστημική θεραπεία.

Σχετικά με την απρεμιλάστη
Η απρεμιλάστη είναι ένας από του στόματος μικρομοριακός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4), ειδικός για το κυκλικό AMP (cAMP). Η αναστολή της PDE4 έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα ενδοκυττάρια επίπεδα cAMP, το οποίο πιστεύεται ότι ρυθμίζει έμμεσα την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών.¹³ Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την αναστολή της PDE4, θα βρείτε σε αυτόν τον σύνδεσμο: http://www.discoverpde4.com/

Σχετικά με το πρόγραμμα ESTEEM
Οι ESTEEM 1 και 2 είναι δύο μεγάλες εγκριτικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης III που αξιολογούν την απρεμιλάστη σε ασθενείς με διάγνωση μέτριας έως σοβαρής κατά πλάκας ψωρίασης για ένα διάστημα τουλάχιστον 12 μηνών πριν από την αρχική εκτίμηση, οι οποίοι είναι επίσης υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία. Περίπου 1.250 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε απρεμιλάστη 30 mg δις ημερησίως είτε εικονικό φάρμακο μετά από μία αρχική περίοδο τιτλοποίησης διάρκειας 5 ημερών, για τις πρώτες 16 εβδομάδες, ακολουθούμενα από μία φάση συντήρησης από τις εβδομάδες 16 έως 32, κατά την οποία οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε θεραπεία απρεμιλάστης 30 mg δις ημερησίως έως και την εβδομάδα 32. Η μελέτη περιλάμβανε επίσης μία τυχαιοποιημένη φάση διακοπής του φαρμάκου για τους ανταποκριθέντες ασθενείς από την εβδομάδα 32 έως και την εβδομάδα 52 με βάση την αρχική τυχαιοποίηση σε απρεμιλάστη και την ανταπόκριση σύμφωνα με τον Δείκτη Βαρύτητας της Ψωρίασης (PASI). Περίπου το 30% όλων των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη φωτοθεραπεία και το 54% είχαν λάβει προηγούμενη συμβατική συστηματική ή/και βιολογική θεραπεία.¹

Σχετικά με το πρόγραμμα PALACE
Οι PALACE 1, 2 και 3 είναι τρεις εγκριτικές, πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, παραλλήλων ομάδων μελέτες Φάσης ΙΙΙ με δύο ομάδες δραστικής θεραπείας. Σε όλες αυτές τις μελέτες, περίπου 1.500 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία αναλογία 1:1:1 για να λάβουν είτε απρεμιλάστη 20 mg δις ημερησίως είτε απρεμιλάστη 30 mg δις ημερησίως είτε πανομοιότυπης εμφάνισης εικονικό φάρμακο για 16 εβδομάδες. Κατά την εβδομάδα 16, ορισμένοι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις δύο ομάδες απρεμιλάστης, ενώ άλλοι συνέχισαν να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο έως και την εβδομάδα 24. Μετά την εβδομάδα 24, οι ασθενείς ξεκίνησαν μία επακόλουθη μακροχρόνια φάση ανοιχτής δραστικής θεραπείας. Στις μελέτες PALACE 1, 2 και 3 εντάχθηκε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με ενεργό ψωριασική αρθρίτιδα, οι οποίοι είχαν προηγουμένως αντιμετωπιστεί με από του στόματος τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα (DMARD) ή/και βιολογικούς παράγοντες, ενώ σε ορισμένους ασθενείς μία προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNF) είχε αποτύχει.¹ Συνολικά, το πρόγραμμα PALACE είναι το μεγαλύτερο έως σήμερα πρόγραμμα κλινικών μελετών για την ψωριασική αρθρίτιδα, που έχει υποβληθεί για την έγκριση της άδειας κυκλοφορίας του προϊόντος.

ΠΗΓΕΣ

^[1] Apremilast Summary of Product Characteristics, January 2015.

²Leflunomide Summary of Product Characteristics. Available online at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000235/WC500026289.pdf

³Ciclosporin. Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisation. Available online at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Sandimmun_Neoral_30/WC500158808.pdf

⁴ Augustin M, Herberger K, Hintzen S, Heigel H, Franzke N, Shäfer I. Prevalence of skin lesions and need for treatment in a cohort of 90880 workers. Br J Dermatol. 2011;165(4):865-873

⁵ International Federation of Psoriasis Associations. Psoriasis is a serious disease deserving global attention. 2012.

⁶Villasenor-Park J. et al. Psoriasis: Evolving treatment for a complex disease. Cleveland Journal of Medicine. Volume 79 (6) 2012

⁷ World Psoriasis Day Consortium. Facts about Psoriasis. http://www.worldpsoriasisday.com/web/page.aspx?refid=129 Accessed 02 December 2014

⁸ Gladman DD. Psoriatic arthritis. Dermatologic Therapy, Vol. 22, 2009, 40–55

⁹ American College of Rheumatology. Psoriatic Arthritis. September 2012

¹⁰ Carle, P. et al. Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Patients With Moderate to Severe Psoriasis: Results of a Phase 3, Randomized, Controlled Trial (ESTEEM 2)

¹¹ Armstrong, A.W., et al. Quality of life and work productivity impairment among psoriasis patients: findings from the National Psoriasis Foundation survey data 2003-2011. PLoS One. 7.12 (2012): e52935. doi: 10.1371/journal.pone.0052935.

¹² European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Summary of opinion – apremilast (available online at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003746/WC500177621.pdf

¹³ PH Schafer et al. Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. British Journal of Pharmacology (2010), 159, 842–855

¹⁴ World Health Assembly progress on noncommunicable diseases and traditional medicine Press release. Available online at http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/WHA-20140523/en

¹⁵ Gottlieb A, Korman NJ, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 2. Psoriatic arthritis: overview and guidelines of care for treatment with an emphasis on the biologics. JAm Acad Dermatol. 2008;58:851 864.