Νεώτερα δεδομένα για προχωρημένους νευροενδοκρινείς όγκους

11 Οκτωβρίου 2010 — Μία μελέτη φάσης ΙΙΙ καταδεικνύει ότι το everolimus (Afinitor^®) σε συνδυασμό με την οκρεοτίδη LAR (Sandostatin^® LAR^®) παρέτεινε τη διάμεση χωρίς εξέλιξη της νόσου επιβίωση σε ασθενείς με νευροενδοκρινείς όγκους (NET) προχωρημένου σταδίου συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με την οκρεοτίδη LAR. Η μελέτη RADIANT-2 (RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors), παρουσιάστηκε στο 35^ο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ογκολογίας (ESMO) και αποτελεί μέρος του μεγαλύτερου προγράμματος κλινικών μελετών σε ασθενείς με NET προχωρημένου σταδίου¹.

Το everolimus δεν αποτελεί ακόμα εγκεκριμένη θεραπεία για τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών. Η οκρεοτίδη LARενδείκνυται για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τους λειτουργικούς γαστροεντεροπαγκρεατικούς νευροενδοκρινείς όγκους (GEP-NET)².

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης που ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου δεν επιτεύχθηκε κατόπιν της βασικής ανάλυσης των δεδομένων (p = 0.026 έναντι p = 0.024 που είχε ορισθεί ως όριο). Τα δεδομένα έδειξαν όμως ότι η χορήγηση του everolimus σε συνδυασμό με την οκρεοτίδη LAR προσφέρει κλινικά σημαντικά οφέλη, παρατείνοντας τον διάμεσο χρόνο επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου από τους 11,3 στους 16,4 μήνες συγκριτικά με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου με οκρεοτίδη LAR (hazard ratio = 0.77 [95% confidence interval, 0.59 to 1.00]; p=0.026)¹.

Καθιερωμένα στατιστικά μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για περαιτέρω αναλύσεις των δεδομένων, με στόχο να εξισορροπηθούν τυχόν ανισότητες στα βασικά χαρακτηριστικά των δύο σκελών θεραπείας, καθώς και πιθανές αντιφάσεις στην αξιολόγηση τον ακτινολογικών εξετάσεων για εξέλιξη της νόσου. Τα αποτελέσματα δείχνουν μία στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου κατά 40% με το everolimusσε συνδυασμό με την οκρεοτίδη LAR (hazard ratio=0.60 [95% confidencei nterval, 0.44 to 0.84]; p=0.0014) έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με την οκρεοτίδη LAR ως μονοθεραπεία¹.

Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη έπασχαν από ΝΕΤ προχωρημένου σταδίου, οι οποίοι είχαν εντοπιστεί αρχικά στην γαστρεντερική οδό, τους πνεύμονες, ή άλλα όργανα¹. Οι όγκοι αυτοί, γνωστοί και ως καρκινοειδείς όγκοι, αποτελούν την πιο συχνή μορφή των ΝΕΤ³. Οι νευροενδοκρινείς όγκοι αποτελούν έναν σπάνιο καρκίνο που μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα όπως εξάψεις και διάρροια⁴. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΝΕΤ διαγιγνώσκονται όταν η νόσος έχει φτάσει σε προχωρημένο στάδιο, δηλαδή όταν ο καρκίνος έχει ήδη εξαπλωθεί σε άλλα σημεία του σώματος και συνεπώς είναι πιο δύσκολο να αντιμετωπιστεί⁵. Τα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης των ασθενών με NET προχωρημένου σταδίου είναι συνήθως χαμηλότερα του 35%⁶.

«Ένας βασικός θεραπευτικός στόχος για τους ασθενείς με ΝΕΤ προχωρημένου σταδίου είναι η παράταση του χρόνου επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου,» δήλωσε η Δρ. Marianne Pavel, Καθηγήτρια στο Τμήμα Κλινικής Έρευνας για τους Νευροενδοκρινείς όγκους του Πανεπιστημίου Charité του Βερολίνου και ερευνήτρια στη μελέτη RADIANT-2. «Αυτή η μελέτη φάσης ΙΙΙ είναι σημαντική, καθώς δείχνει ότι το everolimus σε συνδυασμό με την οκρεοτίδη LAR μπορεί να προσφέρει μία νέα θεραπευτική προσέγγιση για τους ασθενείς με ΝΕΤ προχωρημένου σταδίου, όπου υπάρχει μεγάλο θεραπευτικό κενό.»

Τα αποτελέσματα μίας ακόμη μελέτης φάσης ΙΙΙ, της RADIANT-3, τα οποία παρουσιάστηκαν επίσης στο συνέδριο, δείχνουν ότι το everolimus υπερδιπλασίασε το διάμεσο χρόνο επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου από 4,6 σε 11,0 μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με παγκρεατικούς νευροενδοκρινείς όγκους (hazard ratio=0.35 [95% confidence interval, 0.27 to 0.45]; p<0.0001)⁷. Τα συγκεκριμένα δεδομένα είχαν ήδη παρουσιαστεί πριν μερικούς μήνες στο 12^ο Παγκόσμιο Συνέδριο για το Γαστρεντερικό Καρκίνο (12^th World Congress on Gastrointestinal Cancer) στην Βαρκελώνη.

«Τα αποτελέσματα των μελετών RADIANT, του μεγαλύτερου προγράμματος κλινικών μελετών σε ασθενείς με NETπροχωρημένου σταδίου, είναι δείγμα της δέσμευσης της Novartisστους ασθενείς με ΝΕΤ και θα αποτελέσουν την βάση της υποβολής προς έγκριση στις ρυθμιστικές Αρχές μέχρι το τέλος της χρονιάς,” δήλωσε ο Hervé Hoppenot, Πρόεδρος της Novartis Oncology.

Η μελέτη RADIANT-2

Η RADIANT-2 είναι μία διπλά-τυφλή πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του everolimus σε συνδυασμό με την οκρεοτίδη LARέναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με την οκρεοτίδη LAR. Στη μελέτη συμμετείχαν 429 ασθενείς με NET προχωρημένου σταδίου, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με everolimus (10 mg ημερησίως από του στόματος) και οκρεοτίδη LAR (30 mg με ενδομυϊκή ένεση κάθε 28 μέρες) ή εικονικό φάρμακο ημερησίως και οκρεοτίδη LAR. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της RADIANT-2 ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου¹.

Η μελέτη RADIANT-3

Η RADIANT-3 είναι μία προοπτική, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του everolimus σε συνδυασμό με την βέλτιστη υπάρχουσα υποστηρικτική αγωγή (best supportive care) έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με την βέλτιστη υπάρχουσα υποστηρικτική αγωγή. Στη μελέτη συμμετείχαν 410 ασθενείς με παγκρεατικούς ΝΕΤ προχωρημένου σταδίου, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε ημερήσια από του στόματος θεραπεία με everolimus (10 mg) ή εικονικό φάρμακο⁷. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της RADIANT-3 ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου⁷.

Σχετικά με τους ΝΕΤ

Οι νευροενδοκρινείς όγκοι προκύπτουν από κύτταρα που μπορούν να παράγουν και να εκκρίνουν διάφορες ορμόνες ικανές να ρυθμίζουν τις σωματικές λειτουργίες⁸. Υπάρχουν πολλοί τύποι νευροενδοκρινών όγκων και μπορεί να εμφανιστούν σε διάφορα μέρη του σώματος. Ωστόσο, οι περισσότεροι εντοπίζονται στη γαστρεντερική οδό, το πάγκρεας και τους πνεύμονες^6,9. Οι νευροενδοκρινείς όγκοι είναι σχετικά σπάνιοι και για το λόγο αυτό δεν υπάρχει εξέταση ρουτίνας. Οι ασθενείς διαγιγνώσκονται με καθυστέρηση πέντε έως επτά ετών, με αποτέλεσμα η νόσος να βρίσκεται ήδη σε προχωρημένο στάδιο. Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι ετησίως, διαγιγνώσκονται 5 άτομα με ΝΕΤ ανά 100.000 άτομα πληθυσμού. Παρόλο που θεωρούνται σπάνια μορφή καρκίνου, τα περιστατικά νευροενδοκρινών όγκων αυξάνονται δραματικά, ενώ η συχνότητα εμφάνισης τους έχει τετραπλασιαστεί τα τελευταία 30 χρόνια^5,6.

Σχετικά με το Afinitor

Στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ) το everolimus έχει εγκριθεί με την εμπορική ονομασία Afinitor^® για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνο (RCC), η νόσος των οποίων έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια ή κατόπιν της λήψης στοχευμένης θεραπείας κατά του αυξητικού παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF). Στις Η.Π.Α. έχει εγκριθεί για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνο μετά από αποτυχία της θεραπείας με sunitinib ή sorafenib.

Το everolimus δρα στοχεύοντας το σηματοδοτικό πρωτεϊνικό σύμπλεγμα mTOR των καρκινικών κυττάρων το οποίο αποτελεί κεντρικό ρυθμιστή της κυτταρικής διαίρεσης, της ανάπτυξης των αιμοφόρων αγγείων και του κυτταρικού μεταβολισμού.

References

1.Pavel et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus + octreotide LAR vs placebo + octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET) (RADIANT-2). 35^th European Society for Medical Oncology Congress. October 9, 2010.

2.Sandostatin^® LAR^® (octreotide acetate) Basic Prescribing Information. Basel, Switzerland: Novartis International AG; November 2007.

3.MemorialSloan-KetteringCancerCenter. Gastrointestinal Carcinoid Tumors. Available at: http://www.mskcc.org/mskcc/html/92542.cfm. Accessed September 29, 2010.

4.Caring for Carcinoid Foundation. What is Carcinoid Cancer? Available at: http://caringforcarcinoid.org/patient-caregiver-resources/neuroendocrine-tumor-information/carcinoid-cancer. Accessed September 29, 2010.

5.Modlin, et al. Priorities for Improving the Management of Gasteroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. J Natl Cancer Inst 2008;100:1282-1289.

6.Yao, et al. One Hundred Years After “Carcinoid:” Epidemiology of and Prognostic Factors for Neuroendocrine Tumors in 35,825 Cases in the United States. Journal of Clinical Oncology. June 20 2009; vol. 26, number 18.

7.Yao et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNET) (RADIANT-3). 35^th European Society for Medical Oncology Congress. October 9, 2010.

8.National Library of Medicine and the National Institutes of Health. Neuroendocrine Tumor. Available at: http://www.cancer.gov/dictionary/?CdrID=44904. Accessed September 29, 2010.

9.American Cancer Society Detailed Guides. What are the key statistics about gastrointestinal carcinoid tumors? Available at: http://www.cancer.org/Cancer/GastrointestinalCarcinoidTumor/DetailedGuide/gastrointestinal-carcinoid-tumors-key-statistics. Accessed September 29, 2010.