Καινοτόμα φάρμακα {CR}για τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία/λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα (ΧΛΛ) είναι μια κακοήθεια από ώριμα Β λεμφοκύτταρα και αποτελεί μία από τις συχνότερες μορφές λευχαιμίας. Η σχετική 5ετής επιβίωση των ασθενών με ΧΛΛ έχει αυξηθεί από 65,1% το 1975 στο 87,2% το 2021 λόγω της μεγάλης προόδου που έχει επιτευχθεί στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου.

Η απόφαση για την έναρξη θεραπείας εξαρτάται από την παρουσία ενεργού/συμπτωματικής νόσου και οι ασυμπτωματικοί ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται χωρίς θεραπεία. Οσον αφορά τη θεραπευτική αντιμετώπιση απομακρυνόμαστε πλέον από τη συμβατική χημειοθεραπεία ή χημειο/ανοσοθεραπεία και χορηγούνται συνδυασμοί στοχευμένων παραγόντων για βραχύ χρονικό διάστημα και ακολούθως παρακολούθηση. Οι τρεις βασικές κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται είναι τα μονοκλωνικά αντισώματα όπως η ομπινουτουζουμάμπη (obinotuzumab), οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του Bruton (ΒΤΚ), ιμπρουτινίβη (ibrutinib), ακαλαμπρουτινίβη (acalabrutinib) και ζανουμπρουτινίβη (zanubrutinib) και οι αναστολείς της B-cell lymphoma (BCL)2 πρωτεΐνης που εμποδίζει τον θάνατο των Β-λεμφοκυττάρων όπως η βενετοκλάξη (venetoclax). Στην εποχή των νέων παραγόντων, η επιλογή της θεραπείας πρώτης γραμμής αποτελεί συχνά δύσκολο έργο που απαιτεί χρόνο, προσοχή στις συνοδές νόσους, στη συνοδό φαρμακευτική αγωγή και συναξιολόγηση των προτιμήσεων των ασθενών. Απαραίτητο είναι επίσης να αξιολογούνται οι μεταλλάξεις του γονιδίου p53, οι σωματικές υπερμεταλλάξεις της IgVH περιοχή́ς και ο καρυότυπος που καθορίζουν την πρόγνωση της νόσου και επηρεάζουν το θεραπευτικό πλάνο. Βασικές επιλογές αποτελούν λοιπόν ο συνδυασμός venetoclax-obitnotuzumab συνολικής διάρκειας 12 μηνών και οι συνδυασμοί venetoclax-ibrutinib ή venetoclax-acalabrutinib (φαρμακευτική αγωγή με χορήγηση μόνο από του στόματος) για 15 συνολικά μήνες. Αλλη επιλογή αποτελεί η μονοθεραπεία με έναν από τους BTK αναστολείς. Οι BTK αναστολείς δεύτερης γενιάς, zanubrutinib και acalabrutinib υπερέχουν έναντι του ibrutinib, καθώς έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα αλλά βελτιωμένο προφίλ τοξικότητας.

Υπό αξιολόγηση στο πλαίσιο κλινικών μελετών βρίσκεται και ο τριπλός συνδυασμός Obinutuzumab – venetoclax και BTK αναστολέα. Στην υποτροπή της νόσου έλαβε πρόσφατα έγκριση ένας BTK αναστολέας τρίτης γενιάς, η πιρτομπρουτινίβη (pirtobrutinib), με σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης ακόμα και σε ασθενείς με ανθεκτικότητα σε ΒΤΚ αναστολείς προηγούμενης γενιάς. Στο πλαίσιο κλινικών μελετών, σε βαριά προθεραπευμένους ασθενείς αξιολογούνται πλέον και οι κυτταρικές θεραπείες όπως τα CAR-T λεμφοκύτταρα με ενθαρρυντικά αποτελέσματα.

Ο Θάνος Δημόπουλος είναι καθηγητής Θεραπευτικής Αιματολογίας – Ογκολογίας,
τ. πρύτανης του ΕΚΠΑ