Πρόληψη εγκεφαλικών σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή

Ο άμεσος αναστολέας θρομβίνης Dabigatran etexilate αποδείχθηκε ότι επιτυγχάνει μεγαλύτερη μείωση στις πιθανότητες εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου σε σχέση με τη θεραπεία με βαρφαρίνη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή όλων των ομάδων κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

· Σε σχέση με την καλά ελεγχόμενη βαρφαρίνη, ο άμεσος αναστολέας θρομβίνης dabigatran etexilate προσέφερε σταθερά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη στην πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (atrial fibrillation), ανεξάρτητα από το προφίλ κινδύνου του ασθενούς.

· Η χορήγηση 150mg Dabigatran etexilate 2 φορές ημερησίως (bid) μείωσε τον αριθμό εγκεφαλικών επεισοδίων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή σε σύγκριση με την καλά ελεγχόμενη θεραπεία με βαρφαρίνη, ανεξάρτητα από το προφίλ κινδύνου του ασθενούς.

· Η θεραπεία με το από του στόματος αντιπηκτικό Dabigatran etexilate σε δόσεις των 150 mg και 110 mg 2 φορές ημερησίως συσχετίστηκε με μικρότερα ποσοστά μείζονος αιμορραγίας σε σύγκριση με την καλά ελεγχόμενη θεραπεία με βαρφαρίνη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με μικρότερο κίνδυνο εκδήλωσης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Ingelheim, Γερμανία, 15 Mαρτίου 2010.Τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν στην 59^η Ετήσια Σύνοδο του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας, έδειξαν σημαντικότερη μείωση των πιθανοτήτων εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που θεραπεύθηκαν με dabigatran etexilate* σε σύγκριση με το τρέχον πρότυπο θεραπείας με βαρφαρίνη, ανεξάρτητα από το προφίλ του ασθενή όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου.¹ Η νέα ανάλυση υποομάδας ασθενών της μελέτης-ορόσημο RE-LY^® ** (Τυχαιοποιημένη Αξιολόγηση Μακροχρόνιας Αντιπηκτικής Θεραπείας) αξιολόγησε τη συχνότητα εγκεφαλικών επεισοδίων και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μικρό (n=5,775), μέτριο (n=6,455) και υψηλό (n=5,882) κίνδυνο εκδήλωσης τέτοιων επεισοδίων βάσει της επικυρωμένης κλίμακας αξιολόγησης κινδύνου για ΑΕΕ, τοCHADS₂ .

Η ανάλυση της υποομάδας της μελέτης RE-LY^®έδειξε ότι η χορήγηση 150mg dabigatran etexilate δύο φορές ημερησίως μείωσε το ποσοστό εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικού εμβολικού επεισοδίου σε σύγκριση με την καλά ελεγχόμενη θεραπεία με βαρφαρίνη, ανεξάρτητα από τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου του ασθενούς. Η χορήγηση 110 mg Dabigatran etexilate δύο φορές ημερησίως (BID) οδήγησε σε παρόμοιες μειώσεις με την καλά ελεγχόμενη θεραπεία με βαρφαρίνη. Και οι δύο δόσεις συσχετίστηκαν με μικρότερα ποσοστά μείζονος αιμορραγίας στους ασθενείς με μικρό κίνδυνο για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο..

Πιο συγκεκριμένα, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι:

· Η dabigatran σε δόση 150mg2 φορές ημερησίως μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε σύγκριση με την καλά ελεγχόμενη θεραπεία με βαρφαρίνη σε όλες τις ομάδες κινδύνου εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου με τιμή σχετικού κινδύνου (RR) 0.62 (0.38−1.02) για ασθενείς μικρού κινδύνου, 0.61 (0.40−0.92) για ασθενείς μετρίου κινδύνου και 0.70 (0.52−0.95) για ασθενείς υψηλού κινδύνου.

· Η dabigatran σε δόση 110mg2 φορές ημερησίως μείωσε τα ποσοστά εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικού εμβολικού επεισοδίου, όπως η καλά ελεγχόμενη θεραπεία με βαρφαρίνη, με RR 1.00 (0.65−1.55) για ασθενείς μικρού κινδύνου, 1.04 (0.73−1.49) για ασθενείς μετρίου κινδύνου και 0.79 (0.59−1.06) για ασθενείς αυξημένου κινδύνου.

· Και οι δύο δόσεις dabigatran etexilate συσχετίστηκαν με μικρότερα ποσοστά μείζονος αιμορραγίας σε σύγκριση με την καλά ελεγχόμενη βαρφαρίνη στους ασθενείς χαμηλού κινδύνου (D110mg RR: 0.67 (0.49−0.90), D150mg RR: 0.73 (0.54−0.98)).

· Κατά συνέπεια, σύμφωνα με τα τελικά αποτελέσματα της μελέτης RE-LY, και οι δύο δόσεις dabigatran παρουσίασαν σημαντική μείωση του ποσοστούεμφάνισης ενδοκρανιακής αιμορραγίας στους ασθενείς όλων των ομάδων κινδύνου.

Σύμφωνα με τον επικεφαλής της μελέτης Δρ Jonas Oldgren του πανεπιστημιακού νοσοκομείου Uppsala University Hospital της Σουηδίας, τα αποτελέσματα είναι πολύ ενθαρρυντικά για τους ιατρούς που παρακολουθούν ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικού εμβολικού επεισοδίου, και αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η χορήγηση 150mg dabigatran etexilate 2 φορές την ημέρα είναι η πρώτη θεραπευτική αγωγή που μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου περισσότερο από την θεραπεία με βαρφαρίνη στους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.”

Για να μπορεί να μεγιστοποιηθεί το όφελος από την αγωγή με αντιπηκτικά στους ασθενείς που εμφανίζουν κολπική μαρμαρυγή, έχουν αναπτυχθεί δείκτες σταδιοποίησης του κινδύνου εγκεφαλικών επεισοδίων, όπως ο δείκτης CHADS_2. Για τους ασθενείς που ορίζεταιότι έχουν υψηλό ή μέτριο κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου η μείωση του κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο με ανταγωνιστές βιταμίνης Κ, όπως η βαρφαρίνη, συνήθως υπερτερεί του κινδύνου αιμορραγίας. Για τους ασθενείς με μικρό κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου βάσει του δείκτη CHADS₂, τα πλεονεκτήματα των ανταγωνιστών βιταμίνης Κ δεν είναι τόσο ξεκάθαρα. Για αυτό το λόγο, πολλοί ασθενείς λαμβάνουν μόνο ασπιρίνη, που είναι λιγότερο αποτελεσματική από τη βαρφαρίνη όσον αφορά στη μείωση του κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο, και επομένως δεν προστατεύονται επαρκώς από τον κίνδυνο για σοβαρά και ιδιαίτερα βαριά εγκεφαλικά επεισόδια.

Ο Δρ Jonas Oldgren σημείωσε περαιτέρω ότι“ Οι επαγγελματίες υγείας και οι ασθενείς περίμεναν πολύ καιρό μια θεραπεία που μπορεί να προσφέρει πρόληψη των εγκεφαλικών επεισοδίων σε όλα τα επίπεδα κινδύνου. Δείξαμε ότι το Dabigatran προσφέρει μεγαλύτερα οφέλη στη μείωση των εγκεφαλικών επεισοδίων στους ασθενείς με μικρό, μεσαίο και υψηλό κίνδυνο, καθώς και λιγότερη αιμορραγία σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη στους ασθενείς μικρού κινδύνου. Η ανωτέρω διαπίστωση υποδεικνύει το καθαρό πλεονέκτημα αυτού του καινοτόμου από του στόματος αντιπηκτικού σε σχέση με την ήδη υπάρχουσα θεραπεία με ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη).”

Κάθε χρόνο, έως και 3 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως παθαίνουν εγκεφαλικά επεισόδια που σχετίζονται με κολπική μαρμαρυγή. Τα εγκεφαλικά αυτά επεισόδια τείνουν να είναι βαριάς μορφής, και προκαλούν αναπηρία, ενώ οι μισοί από αυτούς τους ασθενείς πεθαίνουν εντός ενός έτους.

Η μελέτη RELY^®

Η μελέτη RE-LY® (Τυχαιοποιημένη Αξιολόγηση Μακροπρόθεσμης Αντιπηκτικής Θεραπείας) είναι μια παγκόσμια, φάσης III, τυχαιοποιημένη δοκιμή με 18.113 ασθενείς όπου συμμετείχαν περισσότερα από 900 κέντρα σε 44 χώρες, η οποία μελετά αν το dabigatran etexilate (2 τυφλές δόσεις) είναι το ίδιο αποτελεσματικό με την καλά ελεγχόμενη θεραπεία με βαρφαρίνη με στόχο INR 2,0-3,0 για την πρόληψη εγκεφαλικών επεισοδίων. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν στη μελέτη κατά μέσο όρο 2 έτη με τουλάχιστον 1 έτος παρακολούθηση.

Το κύριο τελικό σημείο της δοκιμής ήταν η επίπτωση των εγκεφαλικών επεισοδίων (συμπεριλαμβανομένων των αιμορραγικών) ή της συστηματικής εμβολής. Τα δευτερεύοντα σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν θανάτους οποιασδήποτε αιτιολογίας, επίπτωση εγκεφαλικών επεισοδίων (συμπεριλαμβανομένων των αιμορραγικών), συστηματικά εμβολικά επεισόδια, πνευμονική εμβολή, οξέα εμφράγματα του μυοκαρδίου και θανάτους αγγειακής αιτιολογίας (συμπεριλαμβανομένων των θανάτων από αιμορραγία).

Σε σύγκριση με την καλά ελεγχόμενη θεραπεία με βαρφαρίνη, το dabigatran etexilate έδειξε:

• Σημαντική μείωση του κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικού εμβολικού επεισοδίου-συμπεριλαμβανομένων αιμορραγικών εγκεφαλικών επεισοδίων.
• Σημαντική μείωση της αιμορραγίαςσυμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας και ενδοκρανιακής αιμορραγίας
• Σημαντική μείωση της αγγειακής θνησιμότητας.

Κολπική Μαρμαρυγή και Εγκεφαλικό Επεισόδιο

Η κολπική μαρμαρυγή είναι η συνηθέστερη πάθηση του καρδιακού ρυθμού, από την οποία πάσχει περίπου το 1% του γενικού πληθυσμού, με το ποσοστό αυτό να ανεβαίνει στο 10% σε ασθενείς άνω των 80 ετών.¹³ Συνολικά, περίπου 6,3 εκ. άτομα σε ΗΠΑ, Ιαπωνία, Γερμανία, Ιταλία, Γαλλία, Ηνωμένο Βασίλειο και Ισπανία έπασχαν από κολπική μαρμαρυγή το 2007, και ο αριθμός αυτός αναμένεται να αυξηθεί σε 7,5 εκ. μέχρι το 2017, λόγω κυρίως της γήρανσης του πληθυσμού. Οι πάσχοντες από κολπική μαρμαρυγή διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σχηματισμού θρόμβων, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 5 φορές. Έως και 3 εκ. άτομα παγκοσμίως παθαίνουν εγκεφαλικά επεισόδια σχετιζόμενα με κολπική μαρμαρυγή κάθε χρόνο. Τα εγκεφαλικά επεισόδια που οφείλονται σε κολπική μαρμαρυγή τείνουν να είναι βαριάς μορφής, με αυξημένη πιθανότητα θανάτου (20%) και ανικανότητας (60%), πράγμα που έχει ως αποτέλεσμα κόστος για την κοινωνία και επιβάρυνση για το σύστημα υγείας. Η κολπική μαρμαρυγή από μόνη της σχετίζεται με κόστος μέχρι και 13,5 δισεκατομμύρια ευρώ σε ολόκληρη την Ευρωπαϊκή Ένωση. Η θεραπεία με βαρφαρίνη είναι το επί του παρόντος πρότυπο θεραπείας που χορηγείται σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή για τη μείωση του κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου. Είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική όταν η τιμή στη δοκιμασία πηκτικότητας του αίματος των ασθενών διατηρείται μέσα στο στενό θεραπευτικό εύρος του INR2.0-3.0 όπως συμβαίνει στο πλαίσιο κλινικών μελετών.¹⁶ Παρόλα αυτά, στην καθημερινή πρακτική λόγω των γνωστών περιορισμών που σχετίζονται με την βαρφαρίνη μόνο το 51% των ασθενών που πάσχουν από κολπική μαρμαρυγή και διατρέχει κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου λαμβάνει βαρφαρίνη ¹⁷ και λιγότεροι από τους μισούς από αυτούς ελέγχονται μέσα στο στενό θεραπευτικό εύρος .¹⁸

Ο άμεσος αναστολέας θρομβίνης Dabigatran etexilate

Ο άμεσος αναστολέας θρομβίνης Dabigatran etexilate βρίσκεται στην πρώτη γραμμή μιας νέας γενιάς από του στόματος αντιπηκτικών, που χαρακτηρίζονται και ως άμεσοι αναστολείς θρομβίνης (DTIs) και στοχεύουν στην κάλυψη μιας σημαντικής ανικανοποίητης ιατρικής ανάγκης για πρόληψη και θεραπεία οξέων και χρονίων θρομβοεμβολικών παθήσεων.

Ισχυρή αντιθρομβωτική δράση επιτυγχάνεται με τους άμεσους αναστολείς θρομβίνης, εμποδίζοντας συγκεκριμένα τη δραστηριότητα της ελεύθερης και της συνδεδεμένης στο θρόμβο θρομβίνης, του κεντρικού ενζύμου στη διαδικασία για το σχηματισμό θρόμβου. Σε αντίθεση με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, οι οποίοι δρουν μέσω διαφορετικών παραγόντων πήξεως, η θεραπεία με dabigatran etexilate προσφέρει αποτελεσματική, προβλέψιμη και σταθερή αντιπηκτική δράση με μικρή πιθανότητα αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα και χωρίς αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκου και τροφίμων, χωρίς να είναι αναγκαία ούτε η τακτική παρακολούθηση της πηκτικότητας, ούτε η προσαρμογή της δόσης.

Ο άμεσος αναστολέας θρομβίνης Dabigatran etexilate έχει ήδη εγκριθεί και κυκλοφορεί σε περισσότερες από 50 χώρες υπό την εμπορική επωνυμία Pradaxa®για την πρωτογενή πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (θρόμβων) σε ενήλικες οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου ή ολικής αντικατάστασης γόνατος.

Σχετικά με το κλινικό πρόγραμμα του dabigatran etexilate

Το κλινικόπρόγραμμα της εταιρείας Boehringer Ingelheim για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του dabigatran etexilateπεριλαμβάνει μελέτες σχετικά με:

· Πρωτογενή πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) σε ασθενείς πουέχουν υποβληθεί σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου ή ολικής αντικατάστασης γόνατος

· Θεραπεία οξείας φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE)

· Δευτερογενή πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE)

· Δευτερογενή πρόληψη καρδιακών επεισοδίων σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS)

· Πρόληψη εγκεφαλικών επεισοδίων σε ασθενείς που πάσχουν από κολπική μαρμαρυγή (AF).