Η εξέλιξη της θεραπείας της ρευματοειδούς αρθρίτιδας

1. Οι πρώτες ιατρικές εξελίξεις

Ο όρος ‘ρευματοειδής αρθρίτιδα’ επινοήθηκε από τον Alfred Garrod το 1959¹, αλλά μόνο πρόσφατα έγινε κατανοητή η αυτοάνοση φύση της νόσου. Δεδομένης της έλλειψης κατανόησης για τον μηχανισμό της νόσου, οι πρώτες θεραπείες επικεντρώνονταν στον έλεγχο των κλινικών συμπτωμάτων της ΡΑ, όπως είναι η φλεγμονή και ο πόνος, και όχι στην πρόληψη της εξέλιξης της νόσου³.

· Μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες (NSAIDs)

Οι NSAIDs δρουν αναστέλλοντας την παραγωγή των προσταγλανδινών που μεσολαβούν στην ανάπτυξη της φλεγμονής και του πόνου⁴. Ο πρώτος από αυτούς, η ασπιρίνη, αναπτύχθηκε το 1899 και σήμερα υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί NSAIDs, όπως η ιβουπροφαίνη, και πρόσφατα οι ειδικοί αναστολείς της COX-2^4,5. Αν και οι NSAIDs είναι αποτελεσματικοί στη μείωση της οξείας φλεγμονής και του πόνου στους ασθενείς με ΡΑ, τα φάρμακα αυτά δεν έχουν σημαντική επίδραση στην πρόληψη της καταστροφής της άρθρωσης και έτσι η επίδρασή τους στη μακροχρόνια πρόγνωση της νόσου είναι μικρή^4,6.

· Κορτιζόνη και κορτικοστεροειδή

Έχει παρατηρηθεί ότι η ΡΑ συχνά εμφανίζει ύφεση στις έγκυες γυναίκες και στη συνέχεια ανακαλύφθηκε ότι η ύφεση αυτή οφείλεται στις αντιφλεγμονώδεις δράσεις της κορτιζόνης. Το 1951, χορηγήθηκε για πρώτη φορά συνθετική κορτιζόνη σε ασθενείς με ΡΑ και, πιο πρόσφατα, έχουν συνταγογραφηθεί και άλλα συνθετικά κορτικοστεροειδή, λόγω της αντιφλεγμονώδους και της ανοσορυθμιστικής τους δράσης^1,3. Ωστόσο, η μακροχρόνια χρήση των κορτικοστεροειδών μπορεί να έχει σοβαρές επιπτώσεις στην υγεία, όπως κατακράτηση υγρών, μυϊκή αδυναμία, οστεοπόρωση, διαβήτη, καταρράκτη και γλαύκωμα⁷.

2. Η εμφάνιση των τροποποιητικών της νόσου αντιρρευματικών φαρμάκων (DMARDs)

Τα DMARDs είναι παράγοντες που έχει αποδειχθεί ότι επιβραδύνουν την πορεία της ΡΑ, μειώνοντας τη βλάβη και τον πόνο στην άρθρωση, ενώ επίσης βελτιώνουν τη σωματική λειτουργικότητα⁸.

· Ενδομυϊκός χρυσός (από τις αρχές της δεκαετίας του 1920)

Έως τη δεκαετία του 1990, το πιο δημοφιλές DMARD ήταν τα ενδομυϊκά άλατα χρυσού⁴.Ο χρυσός είναι γνωστός για τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις του, αλλά ο ακριβής μηχανισμός δράσης του παραμένει άγνωστος^4,9. Αν και έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στη ΡΑ, οι ενέσεις χρυσού έχουν πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες και απαιτούν αυστηρή παρακολούθηση⁴.

· Μεθοτρεξάτη (από τη δεκαετία του 1980)¹⁰

Η μεθοτρεξάτη, ένας αντιμεταβολίτης, χρησιμοποιείται συνήθως ως DMARD πρώτης γραμμής για τους ασθενείς με ΡΑ⁴. Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιήθηκε αρχικά για τη θεραπεία του καρκίνου και στη συνέχεια έλαβε έγκριση για χρήση στη ΡΑ, χάρη στις αντιφλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικές της δράσεις^4,9. Έκτοτε, η μεθοτρεξάτη έχει αποδειχθεί ότι παρέχει μείωση της αρθρικής δομικής βλάβης που προκαλείται από τη νόσο^4,6. Άλλα DMARD είναι η υδροξυχλωροκίνη (είναι επίσης φάρμακο κατά της ελονοσίας), η σουλφασαλαζίνη και η λεφλουνομίδη⁴. Δυστυχώς, η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα αυτών των DMARD είναι περιορισμένη και περισσότεροι από 50% των ασθενών διακόπτουν τη θεραπεία μέσα σε 2 χρόνια, λόγω μειωμένης αποτελεσματικότητας, εξέλιξης της νόσου ή εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών^3,8.

3. Στοχευμένες βιολογικές θεραπείες

Η καλύτερη κατανόηση του παθογενετικού μηχανισμού της ΡΑ οδήγησε στην ανάπτυξη άμεσων, στοχευμένων θεραπειών, που προσφέρουν πιο ειδικές και αποτελεσματικές μεθόδους αντιμετώπισης της νόσου από ό,τι τα κλασικά DMARD¹¹.Έτσι, αντί απλά να αντιμετωπίζουν τα συμπτώματα της ΡΑ, αυτές οι νέες θεραπείες μπορούν να παρέχουν μεγαλύτερη καταστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης^6,11.

· Στόχευση του TNF-α (1998)¹²

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου άλφα (TNF-α) είναι μια προφλεγμονώδης κυτοκίνη που παράγεται σε μεγάλες ποσότητες στη ΡΑ και παίζει κρίσιμο ρόλο σαν μεσολαβητής στην αρθρική βλάβη και καταστροφή λόγω των δράσεών της στα κύτταρα του αρθρικού υμένα, καθώς και σε άλλα όργανα και συστήματα οργάνων του σώματος⁴. Οι αντι-TNF παράγοντες έγιναν για πρώτη φορά διαθέσιμοι στους ασθενείς με ΡΑ το 1998 και έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν σημαντικά τα σημεία και τα συμπτώματα της ΡΑ και ότι επιβραδύνουν την αρθρική βλάβη, έχοντας σχετικά καλό προφίλ ασφάλειας¹². Οι αντι-TNF παράγοντες που διατίθενται σήμερα είναι η ετανερσέπτη, η ινφλιξιμάμπη και η αδαλιμουμάμπη⁴. Μόνο 40% περίπου των ασθενών που λαμβάνουν αντι-TNFs εμφανίζουν 50% ανταπόκριση, σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR) στην αρχική τους θεραπεία,¹³ με αποτέλεσμα πολλοί ασθενείς να διακόπτουν τη θεραπεία τους .

· Στόχευση των Β κυττάρων (2006)

Μια άλλη βιολογική θεραπεία, η ριτουξιμάμπη, είναι ένας παράγοντας μείωσης των Β κυττάρων που είναι αποτελεσματικός στη μείωση των σημείων και συμπτωμάτων της ΡΑ και στην επιβράδυνση της εξέλιξης της δομικής βλάβης⁴. Συνιστάται μετά από αποτυχία των DMARD και τουλάχιστον ενός αντι-TNF παράγοντα¹⁴.

4. Η επόμενη γενιά θεραπείας για τη ΡΑ

· Στόχευση των Τ κυττάρων (2007)

Το abatacept είναι ο πρώτος παράγοντας μιας καινούριας κατηγορίας παραγόντων – ρυθμίζει εκλεκτικά ένα σημαντικό συν-διεγερτικό σήμα που απαιτείται για την πλήρη ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Αντίθετα με τους αντι-TNF παράγοντες, το abatacept δρα νωρίς στον φλεγμονώδη «καταρράκτη», στο επίπεδο των Τ κυττάρων, βοηθώντας να ρυθμιστεί η δράση των κυττάρων που εμπλέκονται στη συνέχεια του φλεγμονώδους καταρράκτη και μειώνοντας την αυτοάνοση απόκριση¹⁵.

Αντίθετα με άλλες θεραπείες, με την πάροδο του χρόνου το abatacept εμφανίζει παρατεταμένη και αυξανόμενη αποτελεσματικότητα στα σημεία και συμπτώματα της ΡΑ^16-18και νέα δεδομένα δείχνουν ότι το abatacept παρέχει επίσης αυξανόμενη αναστολή της δομικής βλάβης¹⁹.

5. Τι μας επιφυλάσσει το μέλλον;

Σήμερα είναι δυνατός ο προδιαγνωστικός έλεγχος για ΡΑ πριν την ανάπτυξη συμπτωμάτων, καθώς πρώιμοι δείκτες της νόσου μπορούν να ανιχνευθούν έως και 10 χρόνια πριν την εμφάνιση κλινικής εικόνας⁶. Έτσι, με ένα φάσμα νέων στοχευμένων θεραπειών που έχει αποδειχθεί ότι διαθέτουν ιδιότητες που επιβραδύνουν ή σταματούν τη δομική βλάβη και την εξέλιξη της νόσου, η πρώιμη, επιθετική θεραπεία για τη ΡΑ μπορεί να έχει τεράστια οφέλη για τους ασθενείς και τη μακροχρόνια πρόγνωσή τους^6,11.

Καθώς νέα δεδομένα δείχνουν ότι το abatacept μπορεί να καθυστερήσει την ανάπτυξη της ΡΑ σε ορισμένους ασθενείς²⁰, θα μπορούσε αυτό να σημαίνει μια μετατόπιση στο σημερινό πρότυπο για την αντιμετώπιση της ΡΑ – μια μετατόπιση που μας βοηθά να προχωρήσουμε πέρα από την κλασική προσέγγιση της ανακούφισης των συμπτωμάτωνκαι του ελέγχου της νόσου σε μια εντελώς νέα εποχή στην πρόληψη; 

Βιβλιογραφία

1.Storey, GD. Alfred Baring Garrod. Rheumatology 2001; 40: 1189-1190.

2.Weaver, AL. The impact of new biologicals in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004;43(Suppl. 3):iii17–iii23

3.Matsumoto, AK, Bathon J & Bingham, CO. Rheumatoid Arthritis Treatment, The John Hopkins Arthritis Centre. http://www.hopkins-arthritis.org/arthritis-info/rheumatoid-arthritis/rheum_treat.html Accessed March 2008.

4.Bayer Asprin, The history of aspirin. http://www.bayeraspirin.com/pain/asp_history.htm Accessed March 2008.

5.Emery, P. Treatment of rheumatoid arthritis. BMJ. 2006; 332:152-155

6.The Cleveland Clinic.What you need to know about corticosteroids.

http://www.clevelandclinic.org/arthritis/treat/facts/steroids.htm Accessed March 2008.

7.Kapral T et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis is frequently effective, even if re-employed after previous failure. Arthritis Research & Therapy. 2006, 8:R46

8.American College of Rheumatology. Gold Preparations. http://www.rheumatology.org/public/factsheets/gold.asp Accessed March 2008.

9.Arthritis Research Campaign. A good drug? http://www.arc.org.uk/news/arthritistoday/121_2.asp Accessed March 2008

10.Lukas C, Combe B & Morel J. Rheumatoid arthritis and the evolution of therapy: from symptomatic to bench-to-bedside biological drugs. Future Rheumatol. 2007;2(2) 143-152.

11.About Enbrel. http://www.enbrel.com/about-enbrel.jsp. Accessed March 2008.

12.Kremer J, et al. Treatment of Rheumatoid Arthritis by Selective Inhibition of T-Cell Activation with Fusion Protein CTLA4Ig. NEJM 2003;349:1907-15

13.MabThera prescribing information, June 2008.

14.Moreland LW, et al. Costimulatory Blockade in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46:1470-1479

15.Genant HK, et al. ACR 2006, poster 940. Arthritis & Rheumatism 2006;54(9):S409

16.Westhovens R, et al. Abatacept provides durable improvements in RA disease status and a consistent safety profile through 3 years in the AIM and ATTAIN trials.Rheumatology, April 2008; 47: ii46

17.Westhovens R, et al. Durable Impact on Disease Activity and Consistent Safety Through 5 Years in Abatacept-treated RA Patients Receiving Background Methotrexate. EULAR 2008, Poster FRI0171.

18.Genant HK, et al. Abatacept Provides an Increasing Degree of Inhibition of Structural Damage Progression through 3 Years in Patients with RA and an Inadequate Response to Methotrexate Who Remain on Treatment. EULAR 2008, Poster THU0179.

19.Emery P, et al. Efficacy of Abatacept in Delaying the Development of Rheumatoid Arthritis (RA) in Adult Patients with Undifferentiated Inflammatory Arthritis at High Risk of Developing RA. EULAR 2008, Abstract OP-0130.