Ερευνητές από την Icahn School of Medicine στο Mount Sinai ανέπτυξαν μια πειραματική ανοσοθεραπεία που ακολουθεί μια ασυνήθιστη προσέγγιση: αντί να στοχεύει απευθείας τα καρκινικά κύτταρα, επιτίθεται στα κύτταρα που τα προστατεύουν. Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο τεύχος της 22ας Ιανουαρίου του περιοδικού Cancer Cell (Cell Press Journal, DOI 10.1016/j.ccell.2025.12.021), πραγματοποιήθηκε σε επιθετικά προκλινικά μοντέλα μεταστατικού καρκίνου των ωοθηκών και των πνευμόνων. Τα αποτελέσματα δείχνουν μια νέα στρατηγική για τη θεραπεία προχωρημένων συμπαγών όγκων.
Με μια τακτική που θυμίζει τον «Δούρειο Ίππο», η θεραπεία εισέρχεται στους όγκους στοχεύοντας τα κύτταρα που λειτουργούν ως φύλακες των καρκινικών κυττάρων. Αφαιρώντας την προστατευτική τους δράση, ανοίγει τον δρόμο στο ανοσοποιητικό σύστημα να διεισδύσει και να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα. Οι μεταστατικοί καρκίνοι ευθύνονται για τη συντριπτική πλειονότητα των θανάτων που σχετίζονται με κακοήθειες, ενώ οι συμπαγείς όγκοι, όπως του πνεύμονα και των ωοθηκών, παραμένουν δύσκολοι στη θεραπεία με υπάρχουσες ανοσοθεραπείες. Ένας βασικός λόγος, σύμφωνα με τους ερευνητές, είναι ότι οι όγκοι καταστέλλουν ενεργά το ανοσοποιητικό περιβάλλον γύρω τους, δημιουργώντας ένα είδος «φρουρίου» προστασίας.
«Αυτό που ονομάζουμε όγκο είναι ουσιαστικά καρκινικά κύτταρα περιτριγυρισμένα από κύτταρα που τα τρέφουν και τα προστατεύουν. Με την ανοσοθεραπεία συναντούσαμε πάντα το ίδιο πρόβλημα: δεν μπορούσαμε να περάσουμε τους “φρουρούς” του φρουρίου. Έτσι σκεφτήκαμε: τι θα συνέβαινε αν στοχεύαμε αυτούς τους φρουρούς, τους μετατρέπαμε από προστάτες σε συμμάχους και τους χρησιμοποιούσαμε ως πύλη για να φέρουμε τη δύναμη καταστροφής στο εσωτερικό του φρουρίου;» δήλωσε ο Jaime Mateus-Tique, PhD, κύριος συγγραφέας της μελέτης και μέλος της σχολής Ανοσολογίας και Ανοσοθεραπείας στο Icahn School of Medicine at Mount Sinai.
Τα προστατευτικά αυτά κύτταρα είναι τα μακροφάγα του όγκου. Σε υγιείς ιστούς, τα μακροφάγα δρουν ως πρώτοι ανταποκριτές, καταπολεμώντας τις λοιμώξεις και συμβάλλοντας στην αποκατάσταση των βλαβών. Μέσα στους όγκους όμως, επαναπρογραμματίζονται ώστε να εμποδίζουν την ανοσολογική επίθεση και να ενισχύουν την επιβίωση και εξάπλωση του καρκίνου.
Η ερευνητική ομάδα σχεδίασε μια θεραπεία που εξαλείφει επιλεκτικά τα μακροφάγα του όγκου, διατηρώντας ανέπαφα τα φυσιολογικά, και μετατρέπει το μικροπεριβάλλον του όγκου από ανοσοκατεσταλμένο σε ανοσοενεργό. Η προσέγγιση βασίζεται σε γενετικά τροποποιημένα κύτταρα CAR T, προερχόμενα από τα ίδια τα Τ κύτταρα του ασθενούς. Αντί να στοχεύουν τα καρκινικά κύτταρα, οι επιστήμονες τα σχεδίασαν ώστε να αναγνωρίζουν τα μακροφάγα του όγκου.
Επιπλέον, τα CAR T κύτταρα προγραμματίστηκαν να παράγουν την ισχυρή ανοσοενεργοποιητική ουσία ιντερλευκίνη-12, η οποία ενεργοποιεί τα «δολοφονικά» Τ κύτταρα. Σε πειράματα με ποντίκια που έφεραν μεταστατικούς καρκίνους των πνευμόνων και των ωοθηκών, η θεραπεία είχε εντυπωσιακά αποτελέσματα: τα ζώα έζησαν για μήνες περισσότερο, ενώ πολλά θεραπεύτηκαν πλήρως.
Για να κατανοήσουν τις εσωτερικές αλλαγές στους όγκους, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τεχνικές χωρικής γονιδιωματικής. Οι αναλύσεις έδειξαν ότι η θεραπεία αναμόρφωσε το περιβάλλον του όγκου, απομακρύνοντας τα ανοσοκατασταλτικά κύτταρα και προσελκύοντας εκείνα που μπορούν να εξοντώσουν τον καρκίνο. Αυτή η εξέλιξη καθιστά τη θεραπεία «ανεξάρτητη από αντιγόνα», γεγονός που μπορεί να επιτρέψει την εφαρμογή της σε πολλούς τύπους καρκίνου.
«Τα μακροφάγα υπάρχουν σε κάθε είδος όγκου, συχνά σε μεγαλύτερο αριθμό από τα ίδια τα καρκινικά κύτταρα. Ο όγκος τα χρησιμοποιεί ως ασπίδα», εξήγησε ο Brian Brown, PhD, Διευθυντής του Icahn Genomics Institute και Αντιπρόεδρος του Τμήματος Ανοσολογίας και Ανοσοθεραπείας στο Mount Sinai. «Το συναρπαστικό είναι ότι η θεραπεία μας μετατρέπει αυτά τα κύτταρα από προστάτες του καρκίνου σε καταστροφείς του. Μετατρέψαμε τον εχθρό σε σύμμαχο».
Οι ερευνητές υπογραμμίζουν ότι απαιτούνται μελέτες σε ανθρώπους για να διαπιστωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μεθόδου. Τα αποτελέσματα, όπως τονίζουν, δεν αποτελούν ακόμη θεραπεία, αλλά απόδειξη μιας νέας στρατηγικής ανοσοθεραπείας.
«Αυτό θεμελιώνει έναν νέο τρόπο αντιμετώπισης του καρκίνου», δήλωσε ο Dr. Brown. «Στοχεύοντας τα μακροφάγα του όγκου, δείξαμε ότι είναι δυνατό να εξαλειφθούν καρκίνοι που αντιστέκονται σε άλλες ανοσοθεραπείες».
Η ομάδα συνεχίζει να βελτιώνει τη μέθοδο, δίνοντας έμφαση στον έλεγχο της απελευθέρωσης της IL-12 μέσα στους όγκους, ώστε να μεγιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα και να διασφαλιστεί η ασφάλεια πριν από τις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Πέρα από τους καρκίνους των πνευμόνων και των ωοθηκών, οι επιστήμονες πιστεύουν ότι η στρατηγική αυτή μπορεί να αποτελέσει τη βάση για μελλοντικές θεραπείες CAR T που θα αναδιαμορφώνουν το μικροπεριβάλλον των όγκων στοχεύοντας τα υποστηρικτικά τους κύτταρα.
Η εργασία φέρει τον τίτλο “Armored macrophage-targeted CAR-T cells reset and reprogram the tumor microenvironment and control metastatic cancer growth” και υπογράφεται από τους Jaime Mateus-Tique, Ashwitha Lakshmi, Bhavya Singh, Rhea Iyer, Alfonso R. Sánchez-Paulete, Chiara Falcomata, Matthew Lin, Gvantsa Pantsulaia, Alexander Tepper, Trung Nguyen, Angelo Amabile, Gurkan Mollaoglu, Luisanna Pia, Divya Chhamalwan, Jessica Le Berichel, Hunter Potak, Marco Colonna, Alessia Baccarini, Joshua Brody, Miriam Merad και Brian D. Brown.
Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τα προγράμματα του NIH (U01CA28408, R01CA254104), την Alliance for Cancer Gene Therapy, το Feldman Family Foundation και το Applebaum Foundation.
