Actelion: Έγκριση selexipag στις ΗΠΑ για την ΠΑΥ

28 Δεκεμβρίου 2015 – Η Actelion (SIX: ATLN) ανακοίνωσε ότι ο FDA ενέκρινε την από στόματος χρήση του εκλεκτικού αγωνιστή του υποδοχέα IP προστακυκλίνης Uptravi (selexipag), ο οποίος ανακαλύφθηκε και αναπτύχθηκε αρχικά από την Νippon Shinyaku για τη θεραπεία της ΠΑΥ.

Το Uptravi ενδείκνυται για τη θεραπεία της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης (ΠΑΥ, Ομάδα 1 κατά τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας – ΠΟΥ) για να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου και να μειώσει τον κίνδυνο για νοσηλεία που σχετίζεται με την ΠΑΥ.

Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου βασίστηκε σε μακροχρόνια μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικού σταδίου II έως III κατά ΠΟΥ. Στη μελέτη συμμετείχαν ασθενείς με ιδιοπαθή και κληρονομική ΠΑΥ (58%), ΠΑΥ που σχετίζεται με νόσους του συνδετικού ιστού (29%) και ΠΑΥ που σχετίζεται με συγγενή καρδιοπάθεια με διορθωμένα ελλείμματα (10%).

Η Vallerie Mclaughlin MD, Διευθύντρια του Προγράμματος για την ΠΑΥ στο τμήμα Καρδιαγγειακής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν στις ΗΠΑ αναφέρει: «Η οδός της προστακυκλίνης έχει αναγνωριστεί εδώ και πολύ καιρό ως ένας βασικός στόχος για τη θεραπεία της ΠΑΥ. Ωστόσο, μέχρι τώρα, δεν είχε αξιοποιηθεί πλήρως. Αυτό οφείλεται μερικώς στα σημαντικά εμπόδια που θέτουν οι υπάρχουσες θεραπείες με προστανοειδή στους ασθενείς και στο οικείο περιβάλλον αυτών. Η έγκριση του Uptravi με τα αξιόπιστα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα σημαίνει ότι περισσότεροι ασθενείς μπορούν να επωφεληθούν από αυτή την οδό και να λάβουν θεραπευτική αγωγή πολύ νωρίτερα κατά τη πορεία εξέλιξης της νόσου».

Ο Jean-Paul Clozel, MD και Διευθύνων Σύμβουλος της Actelion σχολιάζει: «Σήμερα, η έγκριση του Uptravi από τον FDA αποτελεί ένα ακόμη ορόσημο για την Actelion. Μαζί με τους συνεργάτες μας στην Νippon Shinyaku, είμαστε περήφανοι που μπορούμε να προσφέρουμε μια εξαιρετική από στόματος θεραπεία που στοχεύει στην οδό της προστακυκλίνης. Η ένδειξη του Uptravi αναγνωρίζει τη βελτίωση στα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα, στα οποία συμπεριλαμβάνεται και η μείωση του κινδύνου νοσηλείας εξαιτίας της ΠΑΥ ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς λάμβαναν υποκείμενη φαρμακευτική αγωγή συμπεριλαμβανόμενης της θεραπείας με ERA,ενός αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης 5 (PDE-5) ή – για πρώτη φορά στη ΠΑΥ –επιπρόσθετα του συνδυασμού και των δύο, δηλαδή ενός ΕRA και ενός αναστολέα PDE -5».

Ο Jean-Paul Clozel καταλήγει: «Το Uptravi θα διευρύνει σε μεγάλο βαθμό τις θεραπευτικές επιλογές για την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου έπειτα από την έναρξη της θεραπείας με φάρμακα όπως το Opsumit και πολύ πριν το Veletri που χορηγείται σε μεταγενέστερο στάδιο της νόσου. Η Actelion έχει τώρα ένα πρωτοποριακό χαρτοφυλάκιο με θεραπείες για τη συνεχή φροντίδα ασθενών με ΠΑΥ που προσφέρουν μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και ευκολία.»

Η ασφάλεια του Uptraviέχει εξετασθεί σε μια μακροπρόθεσμη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 1.156 ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ (μελέτη GRIPHON). H έκθεση στο Uptraviσε αυτή τη μελέτη ήταν έως 4.2 χρόνια με μια διάμεση διάρκεια έκθεσης 1.4 χρόνων.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε μεγαλύτερη συχνότητα στην ομάδα Uptraviέναντι του εικονικού φαρμάκου και σε ποσοστό ≥3%κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν πονοκέφαλος, διάρροια, πόνος στο σαγόνι, ναυτία, μυαλγία, έμετος, πόνος στα άκρα, έξαψη, αρθραλγία, αναιμία, μειωμένη όρεξη και εξανθήματα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιο συχνές κατά τη φάση τιτλοποίησης της δοσολογίας. Υπερθυρεοειδισμός παρατηρήθηκε στο 1%(n=8) των ασθενών που λάμβαναν Uptraviκαι σε κανέναν από τους ασθενείς που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο.

Η Αctelionαναμένει το Uptraviνα είναι διαθέσιμο στους ασθενείς στις ΗΠΑ στις αρχές του Ιανουαρίου του 2016. Εκτός των ΗΠΑ, η Actelionσυνεχίζει να συνεργάζεται με τους Υγειονομικούς φορείς για την έγκριση του Uptravi.

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ GRIPHON

Η έγκριση του Uptravi βασίστηκε μερικώς σε δεδομένα από την παγκόσμια μακροχρόνια μελέτη GRIPHON, φάσης lll, που πραγματοποιήθηκε σε 1.156 ασθενείς, οι οποίοι ήταν σε θεραπεία για 4.2 έτη. H μελέτη GRIPHON, στην οποία περισσότεροι από 80% των ασθενών που συμμετείχαν λάμβαναν ήδη θεραπείες ειδικές με την ΠΑΥ, έδειξε πως ο κίνδυνος του πρωταρχικού σύνθετου καταληκτικού σημείου μειώθηκε κατά 40% (p<0.0001) με το selexipagσε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Το όφελος του selexipag ήταν σταθερό σε προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών όπως αιτιολογία ΠΑΥ, λειτουργικό στάδιο και βασικής θεραπείας για την ΠΑΥ, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που ήδη λάμβαναν συνδυαστική αγωγή με ΕRAκαι αναστολέα PDE-5.

Η τιτλοποίηση του selexipag, σε εξατομικευμένη δόση συντήρησης βάσει της ανοχής, ήταν αποτελεσματική στο να επιτύχει μακροπρόθεσμα οφέλη στο δοκιμασμένο εύρος δόσης. Η πρώτη δοσολογία στη GRIPHON ήταν 200 μικρογραμμάρια (mcg) δις ημερησίως (b.i.d) και αυξήθηκε σταδιακά κατά 200 mcg έως και τα 1600 mcg δις ημερησίως. Έπειτα από την τιτλοποίηση της δοσολογίας στην υψηλότερη ανεκτή δόση, το όφελος ήταν σταθερό στις προκαθορισμένες χαμηλές – (200, 400 mcg δύο φορές ημερησίως) μέτριες- (600,800,1000 mcg δύο φορές ημερησίως) και υψηλές δοσολογικές ομάδες (1200, 1400, 1600 mcg δύο φορές ημερησίως).

ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΟ ΚΑΘΕΣΤΩΣ ΤΟΥ SELEXIPAG

Τον Δεκέμβριο του 2014 η Αctelion κατέθεσε αίτηση για άδεια κυκλοφορίας για το selexipag στον FDA και στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων όπου η αξιολόγηση είναι σε εξέλιξη. Η υποβολή αντίστοιχων αιτήσεων και σε άλλους φορείς υγείας είναι συνεχής ενώ αξιολογήσεις βρίσκονται σε εξέλιξη σε χώρες όπως Αυστραλία, Καναδάς, Νέα Ζηλανδία, Νότια Κορέα, Ελβετία και Ταϊβάν.

ΣXETIKA ME TO UPTRAVI (SELEXIPAG) [1-6]

To Uptravi (selexipag), ανακαλύφθηκε και αναπτύχθηκε αρχικά από την Nippon Shinyaku, και είναι ένας ισχυρός, από του στόματος εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα IP της προστακυκλίνης.

ToUptravi και ο κύριος μεταβολίτης του στοχεύει επιλεγμένα τον υποδοχέα της προστακυκλίνης (επίσης ονομάζεται ΙP υποδοχέας). Ο ΙΡ υποδοχέας είναι ένα από τα 5 είδη υποδοχέων των προστανοειδών. Η προστακυκλίνη ενεργοποιεί τον υποδοχέα IP προκαλώντας αγγειοδιαστολή και αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυϊκών ινών.

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ GRIPHON

Η GRIPHON (Prostacyclin (PGI2) Receptor agonist In Pulmonary arterial HypertensiON) ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που αξιολόγησε τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του από του στόματος χορηγούμενου selexipag σε ασθενείς με Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση.

Η μελέτη GRIPHON ήταν η μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη μελέτη έκβασεων που πραγματοποιήθηκε ποτέ σε πληθυσμό με ΠΑΥ, εισάγοντας 1.156 ασθενείς σε 181 κέντρα από 39 χώρες της Βόρειας και Λατινικής Αμερικής, της Ευρώπης και της περιοχής Ασίας-Ειρηνικού.

Οι ασθενείς λάμβαναν δις ημερησίως selexipag ή εικονικό φάρμακο, ενώ μπορούσαν να λαμβάνουν παράλληλα υποκείμενη θεραπεία με ανταγωνιστή των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA) ή/και αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης 5 (PDE-5), εφόσον λάμβαναν σταθερή δόση τους τελευταίους 3 μήνες πριν την ένταξή τους στη μελέτη. Κατά την έναρξη της μελέτης, το 80% των ασθενών λάμβαναν από του στόματος φαρμακευτική αγωγή, ειδική για την ΠΑΥ: είτε ERA, είτε αναστολέα PDE-5, ή συνδυασμό και των δύο.

Αυτή η οδηγούμενη από συμβάντα μελέτη ορόσημο σχεδιάστηκε για να αποδείξει την παράταση στο χρόνο εμφάνισης του πρώτου συμβάντος νοσηρότητας/θνητότητας με το selexipag συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και για να αξιολογήσει την ασφάλεια του selexipag στους ασθενείς με ΠΑΥ. Όλα τα συμβάντα νοσηρότητας και θνητότητας που αναφέρθηκαν από τους ερευνητές αξιολογήθηκαν από μια ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης Συμβάντων, η οποία δεν είχε καμία πρόσβαση στα δεδομένα θεραπείας της μελέτης.

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΟ ΠΡΟΦΙΛ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΟΧΗΣ ΣΤΗ GRIPHON

Συνολικά, 41 ασθενείς (7.1%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 82 (14.3%) στην ομάδα του selexipagδιέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία λόγω κάποιας ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή θεραπείας στην ομάδα του selexipag (>1% διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων, selexipagκαι εικονικού φαρμάκου) ήταν η κεφαλαλγία (3.3%), η διάρροια (2.3%), και η ναυτία (1.7%). Υπερθυρεοειδισμός παρατηρήθηκε σε 8 ασθενείς που λάμβαναν selexipag και οδήγησε σε διακοπή σε έναν ασθενή. Δεν αναφέρθηκαν Σοβαρές Ανεπιθύμητες Ενέργειες πιο συχνά στην ομάδα του selexipag (>1% διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων, selexipag και εικονικού φαρμάκου). Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την προστακυκλίνη ήταν πιο συχνές κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης, όπου χρησιμοποιήθηκαν για να καθοριστεί η υψηλότερη εξατομικευμένη δόση.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΟΔΟΥ ΤΗΣ ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΗΣ [7]

Η οδός της προστακυκλίνης είναι μια από τις 3 καλύτερα μελετημένες οδούς που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία και θεραπεία της ΠΑΥ. Η προστακυκλίνη είναι ένα προστανοειδές και χρησιμεύει ως μόριο σηματοδότησης στο ανθρώπινο σώμα. Παράγεται, όπως και άλλες αγγειοδραστικές ουσίες, από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η προστακυκλίνη προκαλεί αγγειοδιαστολή, έχει αντι-πολλαπλασιαστική δράση, ασκεί αντιφλεγμονώδη επίδραση και αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Σε ορισμένες παθήσεις, η παραγωγή της προστακυκλίνης από το ενδοθήλιο είναι ανεπαρκής, επιτρέποντας, για παράδειγμα, να υπερισχύσουν οι επιβλαβείς επιδράσεις των αυξημένων επιπέδων ενδοθηλίνης ή θρομβοξάνης.

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ (ΠΑΥ)

Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) είναι μια χρόνια, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από αυξημένη πίεση στις αρτηρίες ανάμεσα στην καρδιά και τους πνεύμονες του πάσχοντα. Τα συμπτώματα της ΠΑΥ δεν είναι συγκεκριμένα και μπορεί να ποικίλουν από ήπια δυσκολία στην αναπνοή και κόπωση κατά τις καθημερινές δραστηριότητες, έως συμπτώματα δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας και σοβαρό περιορισμό στη δυνατότητα άσκησης, και εν τέλει μειωμένο προσδόκιμο ζωής.

Η ΠΑΥ είναι μία ομάδα στην ταξινόμηση της πνευμονικής υπέρτασης (ΠΥ).Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει την ιδιοπαθή ΠΑΥ, κληρονομική ΠΑΥ και ΠΑΥ που προκαλείται από παράγοντες που περιλαμβάνουν νοσήματα του συνδετικού ιστού, λοίμωξη HIV και συγγενή καρδιοπάθεια.

Τη τελευταία δεκαετία έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της ΠΑΥ, παράλληλα με την ανάπτυξη θεραπευτικών οδηγιών και νέων θεραπειών.Τα φάρμακα που στοχεύουν απευθείας στην παθογένεια της ΠΑΥ είναι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERAs), τα ανάλογα προστακυκλίνης και οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5. Οι θεραπείες της ΠΑΥ έχουν αλλάξει την πρόγνωση για τους ασθενείς με ΠΑΥ, από βελτίωση των συμπτωμάτων στην ανοχή της άσκησης πριν από 10 χρόνια, σε καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου σήμερα. Οι περισσότερες γνώσεις για τη νόσο και οι κατευθυντήριες οδηγίες που βασίζονται σεδεδομένα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών έχουν τονίσει την ανάγκη για έγκαιρη παρέμβαση, στοχευμένη αγωγή καιθεραπεία συνδυασμού.

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑ ACTELION/NIPPON SHINYAKU

Η Actelion και η Nippon Shinyaku σύναψαν μια αποκλειστική παγκόσμια συνεργασία τον Απρίλιο του 2008, προκειμένου να συνεργαστούν για την ανάπτυξη του selexipag, του πρώτου από του στόματος εκλεκτικού αγωνιστή του υποδοχέα IP της προστακυκλίνης, για τους ασθενείς που πάσχουν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ). Αυτή η ουσία αρχικά ανακαλύφθηκε και συντέθηκε από τη Nippon Shinyaku. Η Actelion είναι υπεύθυνη για την παγκόσμια ανάπτυξη και εμπορική κυκλοφορία του selexipag εκτός της Ιαπωνίας, ενώ οι δύο εταιρείες θα αναπτύξουν και θα κυκλοφορήσουν από κοινού το φάρμακο στην Ιαπωνία. Η Nippon Shinyaku θα έχει οικονομικά οφέλη βάσει του σταδίου ανάπτυξης, του στόχου των πωλήσεων, και των δικαιωμάτων για όλες τις πωλήσεις του selexipag.

ΠΗΓΕΣ

1.Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.

2.Kuwano K et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-(methylsulfonyl)acetamide (NS-304), an orally available and long-acting prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther 2007;322(3):1181-1188.

3.Tetsuo Asaki et al. Selexipag: an oral and selective IP prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J. Med. Chem. Just Accepted Manuscript. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00698. Web: 20 Aug 2015.

4.Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.

5.Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.

6.Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N. Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880.

7.Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.

NIPPON SHINYAKU

Για επιπλέον πληροφορίες σχετικά με τη NipponShinyaku, παρακαλώ επισκεφτείτε: http://www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html

ACTELION LTD

Η ActelionLtd είναι μια πρωτοπόρος φαρμακευτική εταιρεία βιοτεχνολογίας που εστιάζει στην ανακάλυψη, την ανάπτυξη και την κυκλοφορία καινοτόμων φαρμάκων για την κάλυψη μεγάλων ιατρικών αναγκών, που στερούνται φαρμακευτικής αντιμετώπισης μέχρι σήμερα.

Η Actelion κατέχει ηγετική θέση στον τομέα της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ).Το χαρτοφυλάκιό μας με θεραπείες για την ΠΑΥ καλύπτει όλο το φάσμα της νόσου, από συμπτώματα Λειτουργικού Σταδίου (ΛΣ) II έως ΛΣ IV, με από του στόματος, εισπνεόμενα και ενδοφλέβια φάρμακα. Παρότι δεν είναι διαθέσιμες σε όλες τις χώρες, η Actelion διαθέτει εγκεκριμένες από τις υγειονομικές αρχές θεραπείες για διάφορες εξειδικευμένες νόσους, όπως τη νόσο Gaucher Τύπου 1, τη νόσο Niemann-Pick τύπου C, τα δακτυλικά έλκη σε ασθενείς που πάσχουν από συστηματική σκλήρυνση και τη σπογγοειδή μυκητίαση σε ασθενείς με δερματικό Τ-λέμφωμα.

Η Actelion, η οποία έχει την εταιρική της έδρα στο Allschwil / Βασιλεία της Ελβετίας, ιδρύθηκε στα τέλη του 1997 και απασχολεί πλέον πάνωαπό 2.400 αφοσιωμένους επαγγελματίες που καλύπτουν όλες τις βασικές αγορές του κόσμου, όπως τις ΗΠΑ, την Ιαπωνία, την Κίνα, τη Ρωσία και το Μεξικό.

Οι μετοχές της Actelion διαπραγματεύονται στο Χρηματιστήριο SIX της Ελβετίας (με κωδικό: ATLN) ως μέρος του ελβετικού δείκτη SMI (Swiss Market Index SMI®). Όλα τα εμπορικά σήματα προστατεύονται από τον νόμο.

http://www.actelion.com