Actelion: Αποτελέσματα της πιλοτικής μελέτης SERAPHIN

ALLSCHWIL / ΒΑΣΙΛΕΙΑ, ΕΛΒΕΤΙΑ – Η Actelion (SIX: ATLN) ανακοίνωσε σήμερα ότι το ιατρικό περιοδικό New England Journal of Medicine (NEJM) δημοσίευσε τα αποτελέσματα της πιλοτικής μελέτης SERAPHIN κατά την οποία χορηγήθηκε macitentan (Opsumit^®) σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ).

Ο Δρ. Tomás Pulido, Καθηγητής Ιατρικής και Διευθυντής του Καρδιοπνευμονολογικού Τμήματος στο Εθνικό Καρδιολογικό Ινστιτούτο Ignacio Chávez του Μεξικού, και o κύριοςσυγγραφέας του άρθρου στο περιοδικό NEJM, είπε σχετικά: «Νιώθω πολύ περήφανος που συμμετείχα σε αυτήν την εξαιρετική μελέτη. Τα αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν σήμερα στο NEJM τα οποία προκύπτουν από τη SERAPHIN, τη μεγαλύτερη μέχρι τώρα μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ, αποτελούν πολύτιμα μακροχρόνια δεδομένα για τηνοσηρότητα/θνητότητα. Θέλω να πιστεύω ότι αυτή η μελέτη-ορόσημο θα θέσει ένα νέο πρότυπο για τον τρόπο αξιολόγησης των θεραπειών της ΠΑΥ».

Το περιοδικό NEJM αναφέρει τα ευρήματα της μελέτης SERAPHIN, μιας κλινικής μελέτης Φάσης III, κατά την οποία χορηγήθηκε macitentan ή εικονικό φάρμακο σε 742 ασθενείς. Ο κίνδυνος εμφάνισης περιστατικού νοσηρότητας/θνητότητας, το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης, μειώθηκε κατά 45% (p<0,0001) με χορήγηση macitentan 10mg έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Ο Δρ. Pulido καταλήγει λέγοντας: «Η μελέτη SERAPHIN έλαβε υπόψη αρκετούς δείκτες εκτίμησης της εξέλιξης της ΠΑΥ σε ένα αυστηρά καθορισμένο τελικό σημείο και έδειξε ότι το macitentan μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο που σχετιζόταν με νοσηρότητα και θνητότητα τόσο σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, όσο και σε ασθενείς που λάμβαναν βασική θεραπεία για ΠΑΥ».

Η επίδραση του macitentan στο πρωτεύον τελικό σημείο παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από το εάν οι ασθενείς είχαν ήδη υποβληθεί σε άλλες θεραπείες για ΠΑΥ. Περίπου στα δύο τρίτα των ασθενών χορηγούνταν ήδη αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 όταν εντάχθηκαν στη μελέτη. Το macitentan ήταν καλά ανεκτό στη μελέτη SERAPHIN. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ένα υψηλότερο ποσοστό των ασθενών που λάμβανε macitentan παρουσίασε ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία και αναιμία. Ένας ασθενής, σε κάθε ομάδα της μελέτης διέκοψε τη θεραπεία λόγω αναιμίας.

Ο Δρ. Gérald Simonneau, Καθηγητής Πνευμονολογίας και Διευθυντής του Πνευμονολογικού Τμήματος και της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας του νοσοκομείου Hôpital Kremlin Bicêtre, στο Πανεπιστήμιο Paris-Sud της Γαλλίας, σύμβουλος στη μελέτη SERAPHIN αλλά και ένας από τους κύριους συγγραφείς του άρθρου, σχολίασε σχετικά: «Τα δεδομένα που δημοσιεύθηκαν σήμερα είναι πολύ συναρπαστικά και αφορούν τόσο στους ασθενείς όσο και στους θεράποντες ιατρούς της ΠΑΥ. Είναι η πρώτη φορά που έχουμε δεδομένα για ασθενείς που αξιολογήθηκαν για τόσο μεγάλο χρονικό διάστημα, με τη κλινική έκβασηνα αποτελεί κύριο στόχο της μελέτης. Βάσει των αποτελεσμάτων, το macitentan, εφόσον λάβει έγκριση, μπορεί να αποτελέσει μια νέα θεραπευτική επιλογή για τους ιατρούς που ειδικεύονται στην ΠΑΥ και τους ασθενείς τους».

Σημαντική επίδραση της θεραπείας παρατηρήθηκε επίσης κατά την αξιολόγηση του σύνθετου δευτερεύοντος τελικού σημείου επίδρασης του macitentan στα ποσοστά νοσηλείας και θανάτων λόγω ΠΑΥ. Η ομάδα που λάμβανε 10mg macitentan παρουσίασε μείωση του κινδύνου που σχετίζεται με νοσηλεία και θάνατο κατά 50% (p<0,0001) σε σύγκριση με την ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο.

Η ΠΑΥ είναι μια χρόνια, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μη φυσιολογική, υψηλή πίεση στις αρτηρίες ανάμεσα στην καρδιά και τους πνεύμονες του πάσχοντα. Κατά την τελευταία δεκαετία, μεγάλες πρόοδοι στη θεραπεία έχουν βελτιώσειορισμένες παραμέτρους της κλινικής έκβασης των ασθενών. Παρά αυτές τις προόδους στην ΠΑΥ, τα ποσοστά επιβίωσης είναι αδικαιολόγητα χαμηλά και η ΠΑΥ παραμένει μια ανίατη νόσος.

Ο Δρ. Jean-Paul Clozel, Διευθύνων Σύμβουλος της Actelion, δήλωσε: «Η σημερινή δημοσίευση στο New England Journal of Medicine αποτελεί απόδειξη του τι μπορούμε να πετύχουμε συνδυάζοντας μια ανακάλυψη φαρμάκου υψηλής ποιότητας με την ολοκληρωμένη κλινική ανάπτυξη. Ακόμη πιο σημαντικό είναι το γεγονός ότι αυτή η δημοσίευση υπάρχει σήμερα χάρη στην ακλόνητη αφοσίωση της ιατρικής κοινότητας που ασχολείται με την ΠΑΥ. Τα δεδομένα από αυτή τη θετική μελέτη για το macitentan παρέχουν τη βάση για τις υπό εξέλιξη ρυθμιστικές διαδικασίες έγκρισης του προϊόντος σε διεθνές επίπεδο και θα συνεχίσουμε να συνεργαζόμαστε με τις Υγειονομικές Αρχές, έτσι ώστε ναπαρέχουμε αυτή την πιθανά σημαντική θεραπεία σε ασθενείς με ΠΑΥ το συντομότερο δυνατό».

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΑ ΔΗΜΟΣΙΕΥΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΣΤΟ NEJM

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδες που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (n=250), macitentan 3 mg (n=250) ή macitentan10 mg (n=242). Το πρωτεύον τελικό σημείο παρατηρήθηκε στο 46,4%, 38,0%, και 31,4% των ασθενών αντίστοιχα σε αυτές τις ομάδες. Το hazard ratio (αναλογία κινδύνου) για την ομάδα του macitentan 3 mg έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου ήταν 0,70 (97,5% CI, 0,52 έως 0,96 – P=0,01) και το hazard ratio για την ομάδα του macitentan space10 mg έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου ήταν 0,55 (97,5% CI, 0,32 έως 0,76 – P<0,001). Η επιδείνωση της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης ήταν το πιο συχνό συμβάν του πρωτεύοντος τελικού σημείου. Η επίδραση του macitentan σε αυτό το τελικό σημείο παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη βασική θεραπεία για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. [1]

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΟ ΠΡΟΦΙΛ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΟΧΗΣ ΠΟΥ ΔΗΜΟΣΙΕΥΤΗΚΕ ΣΤΟ NEJM

Το macitentan ήταν καλά ανεκτό στη μελέτη SERAPHIN. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν και τα περιστατικά διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες. Η επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν χαμηλότερη στους ασθενείς που λάμβαναν macitentan σε σύγκριση με όσους λάμβαναν εικονικό φάρμακο, με το 52% και το 45% των ασθενών στις ομάδες macitentan 3 mg και 10 mg αντιστοίχως, και το 55% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου να παρουσιάζουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, ένα υψηλότερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν macitentan παρουσίασε ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία και αναιμία. Ένας ασθενής σε κάθε ομάδα διέκοψε τη θεραπεία λόγω αναιμίας.

Αυξήσεις της αλανίνης του ήπατος ή της ασπαρτικής αµινοτρανσφεράσης, μεγαλύτερες από τρεις φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου, παρατηρήθηκαν στο 4,5 τοις εκατό των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, το 3,4 τοις εκατό των ασθενών που λάμβαναν 10 mg macitentan και το 3,6 τοις εκατό των ασθενών που λάμβαναν 3 mg macitentan. Επιπλέον, καμία διαφορά δεν παρατηρήθηκε στην κατακράτηση υγρών (οίδημα) μεταξύ των ομάδων macitentan και εικονικού φαρμάκου. [1]

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΟ MACITENTAN (OPSUMIT^®)

Το macitentan (Opsumit^®) είναι ένας νέος διπλός ανταγωνιστής των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA) που προέκυψε από μία σχεδιασμένη διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκου με στόχο την ανάπτυξη ενός ERA με αυξημένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια [3]. Το macitentan διαθέτει μια σειρά από δυνητικά ευεργετικά χαρακτηριστικά, όπως αυξημένη invivo προκλινική αποτελεσματικότητα έναντι των υφιστάμενων ERAs, η οποία οφείλεται στην παρατεταμένη δέσμευση με τον υποδοχέα [4] και τις φυσικοχημικές ιδιότητες που επιτρέπουν την ενισχυμένη διείσδυση στους ιστούς [5]. Το κλινικό φαρμακολογικό πρόγραμμα κατέδειξε χαμηλή πιθανότητα αλληλεπιδράσεων του macitentan με άλλα φάρμακα [6,7,8] .

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ SERAPHIN

Η SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonistin Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome – Μελέτη με ανταγωνιστή υποδοχέων ενδοθηλίνης στην πνευμονική αρτηριακή υπέρταση για τη βελτίωση των κλινικών εκβάσεων) ήταν η μεγαλύτερη σε μέγεθος και διάρκεια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ που περιέλαβε ένα σαφώς καθορισμένο πρωταρχικό τελικό σημείο νοσηρότητας/θνητότητας [2]. Η πιλοτική μελέτη Φάσης III σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της μακιτεντάνης (Opsumit^®) – ενός νέου διπλού ανταγωνιστή υποδοχέων ενδοθηλίνης που προέκυψε από προσαρμοσμένη διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων – διαμέσου ενός πρωτεύοντος τελικού σημείου, του χρόνου εμφάνισης του πρώτου περιστατικού νοσηρότητας και θνητότητας ανεξαρτήτως αιτίας, σε ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ.

Η ένταξη 742 συνολικά ασθενών σε παγκόσμιο επίπεδο ολοκληρώθηκε τον Δεκέμβριο του 2009. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 1:1:1 στη λήψη δύο διαφορετικών δόσεων macitentan (3 mg και 10 mg άπαξ ημερησίως) ή εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς μπορούσαν να ακολουθούν παράλληλα βασική θεραπεία για ΠΑΥ σε όλη τη διάρκεια της μελέτης, είτε με αναστολείς PDE-5 είτε με από του στόματος/εισπνεόμενα προστανοειδή. Αυτή η μελέτη που βασίστηκε σε κλινικά συμβάντα διεξήχθη σε 151 κέντρα σε σχεδόν 40 χώρες στη Βόρεια και στη Λατινική Αμερική, στην Ευρώπη, στην περιοχή Ασίας-Ειρηνικού και στην Αφρική και ολοκληρώθηκε το πρώτο εξάμηνο του 2012, με 287 ασθενείς να έχουν ένα αξιολογημένο συμβάν.

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΙΣ ΚΑΤΑΘΕΣΕΙΣ ΦΑΚΕΛΛΟΥ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΤΟΥ MACITENTAN (OPSUMIT^®) ΣΤΙΣ ΥΓΕΙΟΝΟΜΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ

Στις 22 Οκτωβρίου 2012, η Actelion ανακοίνωσε ότι είχε υποβάλειαίτηση νέου φαρμάκου στον FDA (Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ) αιτούμενη έγκριση για χρήση του macitentan (Opsumit^®) σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.

Στις 22 Νοεμβρίου 2012, η Actelion ανακοίνωσε ότι είχε υποβάλει με επιτυχία την Αίτηση Άδειας Κυκλοφορίας στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) και ότι έλαβε επιστολή επικύρωσης.

Παρόμοιες διαδικασίες είναι υπό εξέλιξηστον Καναδά, την Ελβετία, την Αυστραλία, την Ταϊβάν και το Μεξικό.

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ [9, 10]

Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) είναι μια χρόνια, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από υψηλήπίεση στις αρτηρίες ανάμεσα στην καρδιά και τους πνεύμονες του πάσχοντα. Τα συμπτώματα της ΠΑΥ δεν είναι συγκεκριμένα και μπορεί να ποικίλουν από ήπια δυσκολία στην αναπνοή και κόπωση κατά τις καθημερινές δραστηριότητες σε συμπτώματα δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας και σοβαρούς περιορισμούς στη δυνατότητα άσκησης, και εν τέλει μειωμένο προσδόκιμο ζωής.

Η ΠΑΥ είναι μία ομάδα στην ταξινόμηση της πνευμονικής υπέρτασης (ΠΥ). Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει ιδιοπαθή ΠΑΥ, κληρονομική ΠΑΥ και ΠΑΥ που προκαλείται από παράγοντες που περιλαμβάνουν νόσο του συνδετικού ιστού, λοίμωξη HIV και συγγενή καρδιοπάθεια.

Τη τελευταία δεκαετία έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της παθολογίας της ΠΑΥ, παράλληλα με την ανάπτυξη θεραπευτικών οδηγιών και νέων θεραπειών. Τα φάρμακα που στοχεύουν στις τρείς κύριες παθογενετικές οδούς της ΠΑΥ είναι, οι ανταγωνιστές των υποδοχών της ενδοθηλίνης (ERAs), οι προστακυκλίνες και οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5. Οι θεραπείες της ΠΑΥ έχουν αλλάξειτην πρόγνωση για τους ασθενείς με ΠΑΥ, από τη βελτίωση των συμπτωμάτων στην άσκηση πριν από 10 χρόνια σε καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου σήμερα. Η βελτίωση της γνώσης για τη νόσο και οι κατευθυντήριες οδηγίες που βασίζονται σεδεδομένα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών έχουν τονίσει την ανάγκη για έγκαιρη παρέμβαση, στοχευμένη θεραπευτική αγωγή καιθεραπεία συνδυασμού.

Παρά τις προόδους σχετικά με την ΠΑΥ, τα ποσοστά επιβίωσης είναι αδικαιολόγητα χαμηλά και η ΠΑΥ παραμένει μια ανίατη νόσος.

Βιβλιογραφικές αναφορές

1.Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013;369:809-18

2.For a general discussion of a clinically meaningful outcome end-point, please see: Proceedings of the 4th world symposium on pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl).

3.Bolli MH et al. The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N’-propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist. J Med Chem. 2012; 55:7849-61.

4.Gatfield J, Mueller Grandjean C, Sasse T, Clozel M, Nayler O (2012). Slow Receptor Dissociation Kinetics Differentiate Macitentan from Other Endothelin Receptor Antagonists in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. PLOS ONE 7(10): e47662. doi:10.1371/journal.pone.0047662

5.Iglarz M et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327(3):736-45.

6.Sidharta PN et al. Macitentan: Entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(10):977-84

7.Bruderer S et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica. 2012 Sep;42(9):901-10

8.Bruderer S et al. Effect of cyclosporine A and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. AAPS J. 2012;14(1):68-78.

9.Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493-537

10.Benza RL, Miller DP, Barst RJ, Badesch DB, Frost AE, McGoon MD. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from REVEAL. Chest 2012;142:448-56.

ActelionLtd

Η Actelion Ltd είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία με κεντρικά γραφεία στο Allschwil, στη Βασιλεία της Ελβετίας. Το πρώτο φάρμακο της Actelion, το Tracleer® (bosentan), ένας από του στόματος λαμβανόμενος διπλός ανταγωνιστής των υποδοχέων της ενδοθηλίνης, έχει εγκριθεί ως θεραπεία για την πνευμονική αρτηριακή πίεση. Η Actelion κυκλοφορεί το Tracleer μέσω των θυγατρικών της εταιρειών σε σημαντικές αγορές σε όλον τον κόσμο, όπως στις Ηνωμένες Πολιτείες (με βάση το Νότιο Σαν Φρανσίσκο), την Ευρωπαϊκή Ένωση, την Ιαπωνία, τον Καναδά, την Αυστραλία και την Ελβετία. Η Actelion, η οποία ιδρύθηκε στα τέλη του 1997, παίζει πρωταγωνιστικό ρόλο στις πρωτοποριακές ανακαλύψεις που σχετίζονται με το ενδοθήλιο – το μονό στρώμα κυττάρων που διαχωρίζει κάθε αιμοφόρο αγγείο από τη ροή του αίματος. Οι πάνω από 2.300 εργαζόμενοι της Actelion επικεντρώνονται στην ανακάλυψη, την ανάπτυξη και την εμπορική κυκλοφορία καινοτόμων φαρμάκων για σημαντικές, ανεκπλήρωτες μέχρι σήμερα ιατρικές ανάγκες. Οι μετοχές της Actelion αποτελούν αντικείμενο διαπραγμάτευσης στο Χρηματιστήριο SIX της Ελβετίας (με κωδικό: ATLN) ως μέρος του ελβετικού δείκτη SMI (Swiss Market Index SMI®).