Στόχος οι μοριακές «υπογραφές» των όγκων

Το τοπίο στην αντιμετώπιση του καρκίνου αλλάζει με κάθε βήμα προόδου που γίνεται στον τομέα της διάγνωσης και της θεραπείας. Τα σύγχρονα δεδομένα δείχνουν με τον καλύτερο δυνατό τρόπο ότι κάθε ασθενής έχει τον «δικό του» καρκίνο και την «δική του πορεία» στη νόσο, που είναι μοναδικά για τον ίδιο και εξαρτώνται από την διαφορετικότητα του οργανισμού του.

«Αν και μας λείπουν πολλά ακόμα κομμάτια από το παζλ που λέγεται “καρκίνος”, όλα δείχνουν πως ο κάθε ασθενής θα πρέπει να αποτελεί αντικείμενο εξατομικευμένης προσέγγισης – στο μέτρο φυσικά που αυτό μπορεί να είναι εφικτό», λέει ο κ. Βασίλης Γεωργούλιας, καθηγητής Παθολογίας-Ογκολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Κρήτης και πρόεδρος της Εταιρείας Ογκολόγων-Παθολόγων Ελλάδος (ΕΟΠΕ).

Εξατομικευμένη προσέγγιση, όμως, δεν γίνεται δίχως την κατανόηση των μηχανισμών που οδηγούν στην ογκογένεση και την αποκωδικοποίηση των γονιδίων που «μπορούν να κάνουν τη διαφορά». Και σε αυτόν ακριβώς τον τομέα είναι που πραγματοποιείται αλματώδης πρόοδος τα τελευταία χρόνια.

«Τα σύγχρονα φάρμακα στοχεύουν μοναδικές γονιδιακές βλάβες στα νεοπλασματικά κύτταρα διαφόρων τύπων καρκίνων», εξηγεί ο κ. Γεωργούλιας. «Τα φάρμακα αυτά έχουν δείξει σημαντική δραστικότητα έναντι νεοπλασμάτων τα οποία έχουν τον δικό τους, μοναδικό μοριακό φαινότυπο – μία μοριακή “υπογραφή” με άλλα λόγια, την οποία όταν στοχεύσουμε, επιτυγχάνουμε σημαντικά οφέλη για τους ασθενείς.

»Έτσι, λ.χ., έχουμε πλέον σύγχρονες θεραπείες για πολλές μορφές καρκίνου – από τον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονος, το μελάνωμα και το προστάτη έως ανθεκτικές μορφές καρκίνων του παχέος εντέρου, του νεφρού ή ακόμα και των σαρκωμάτων. Και, το σημαντικότερο, έχουμε πλέον στα χέρια μας φάρμακα ακόμα και για εκείνους τους ασθενείς που πάσχουν από προχωρημένη ή μεταστατική νόσο».

Εμπόδιο το τσιγάρο

Το αποτέλεσμα όλων των εξελίξεων συνδυαστικά είναι ένα: οι ασθενείς έχουν περισσότερες πιθανότητες παρά ποτέ να νικήσουν τον καρκίνο, ενώ όσοι πάσχουν από πολύ προχωρημένη νόσο ζουν περισσότερο – και, πάνω απ’ όλα, έχουν σημαντικές πιθανότητες να ζήσουν καλύτερα (ζουν καλά).

«Τα νέα φάρμακα είναι κατά κανόνα λιγότερο τοξικά, διότι στοχεύουν πολύ συγκεκριμένους μοριακούς μηχανισμούς δίχως να πλήττουν τα υγιή κύτταρα του σώματος», τονίζει ο κ. Γεωργούλιας. «Γι’ αυτό και συνήθως έχουν λιγότερες παρενέργειες, συχνά διαφορετικές από τις γνωστές και οπωσδήποτε πιο ήπιες απ’ ό,τι εκείνα που χρησιμοποιούσαμε κάποτε».

Σύγχρονα ή παλιά, πάντως, τα αντινεοπλασματικά φάρμακα αλλά και οι ακτινοθεραπείες ένα πράγμα δεν αντέχουν: το τσιγάρο. «Μελέτες έχουν δείξει ότι οι άρρωστοι που έχουν λ.χ. καρκίνο του πνεύμονα ή της κεφαλής & του τραχήλου και εξακολουθούν να καπνίζουν, έχουν μειωμένη επιβίωση, ενώ τα υπάρχοντα στοιχεία δείχνουν πως τόσο η ακτινοθεραπεία όσο και η χημειοθεραπεία γίνονται λιγότερο αποτελεσματικές με το κάπνισμα», ξεκαθαρίζει ο καθηγητής.

Εξίσου σημαντικό για τους ασθενείς είναι να διαγνωστούν όσο το δυνατόν νωρίτερα. Η πρώιμη διάγνωση βασίζεται εν πολλοίς στις προληπτικές εξετάσεις που μπορεί να κάνει κάποιος για ορισμένους καρκίνους (λ.χ. του μαστού αλλά και του πνεύμονα) καθώς, επίσης, και στην έγκαιρη αναζήτηση ιατρικής βοήθειας, όταν κάποιο σύμπτωμα «αντέχει» στο χρόνο.

«Είναι λάθος να περιμένουν οι ασθενείς να περάσει λ.χ. ένας βήχας που κρατάει μήνες ή λίγο αίμα που βλέπουν στα κόπρανα», τονίζει ο κ. Γεωργούλιας. «Οποιοδήποτε σύμπτωμα κρατάει περισσότερες από λίγες εβδομάδες πρέπει να τίθεται υπ’ όψιν του γιατρού, διότι υπάρχει πάντοτε μία πιθανότητα να οφείλεται σε έναν καρκίνο».

Οι εξελίξεις

Στη συνέχεια, ο κ. Γεωργούλιας παραθέτει τις νεώτερες εξελίξεις για επιλεγμένες μορφές καρκίνου.

* Παχύ έντερο. Η θεραπευτική του καρκίνου του παχέος εντέρου εμπλουτίσθηκε τελευταία με δύο νέα φάρμακα, τα οποία έχουν εγκριθεί για διάθεση σε ΗΠΑ και Ευρώπη.

Το πρώτο λέγεται aflibercept και εστιάζει σε ουσίες οι οποίες παίζουν σημαντικό ρόλο στην αγγειογένεση και την εξέλιξη διαφόρων καρκίνων, μεταξύ των οποίων και αυτός του παχέος εντέρου. Το δεύτερο φάρμακο λέγεται regorafenib και είναι ένα μόριο το οποίο αναστέλλει μία σειρά από πρωτεϊνες (κινάσες) οι οποίες συμμετέχουν στον πολλαπλασσιασμό των καρκινικών κυττάρων. Και τα δύο προσφέρουν κέρδος στην επιβίωση των ασθενών.

* Νεφρός. Το θεραπευτικό οπλοστάσιο για τον καρκίνο του νεφρού εμπλουτίσθηκε την τελευταία δεκαετία με αρκετά βιολογικά φάρμακα, τα οποία ουσιαστικά δεσμεύουν ορισμένα μηνύματα για την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων.

Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα φάρμακα sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab, everolimus και temsirolimus, τα οποία είναι εγκεκριμένα σε ΗΠΑ και Ευρώπη. Στις ΗΠΑ εγκρίθηκε προσφάτως ένα νέο φάρμακο (axitinib) για τον προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνο, ενώ υπό έγκριση βρίσκεται ένα ακόμα (tivozanib).

* Μελάνωμα.Για τους πάσχοντες από μεταστατικό μελάνωμα τα τελευταία χρόνια εγκρίθηκαν δύο νέες θεραπείες, ενώ πολλά υποσχόμενες είναι δύο άλλες, οι οποίες όμως βρίσκονται ακόμα στο στάδιο προχωρημένης έρευνας και δεν έχουν ακόμα εγκριθεί. Τα νέα εγκεκριμένα φάρμακα είναι τα ipilimumab και vemurafenib.

Το πρώτο είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που δρα διεγείροντας το ανοσοποιητικό σύστημα, ενώ το δεύτερο είναι, κατά κάποιο τρόπο, η πρώτη γονιδιακή θεραπεία για το μελάνωμα, καθώς είναι κατάλληλο για όσους ασθενείς φέρουν μια συγκεκριμένη γονιδιακή μεταλλαγή (αφορά ένα γονίδιο που λέγεται BRAF). Στις ΗΠΑ έχει επίσης εγκριθεί το φάρμακο peginterferon-alfa 2b.

Τα σκευάσματα που ακόμα δεν έχουν εγκριθεί είναι το dabrafenib, που φαίνεται να είναι δραστικό ακόμα και σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, και το trametinib.

* Σαρκώματα μαλακών μορίων. Προσφάτως εγκρίθηκε σε ΗΠΑ και Ευρώπη το φάρμακο pazopanib για χορήγηση και σε σαρκώματα των μαλακών μορίων (χορηγείται και σε άλλες μορφές καρκίνου, όπως αυτός του νεφρού). Δρα εναντίον της αγγειογένεσης, δηλαδή της ικανότητας του καρκινικού όγκου να δημιουργεί δικά του αιμοφόρα αγγεία για να τροφοδοτείται με αίμα και θρεπτικά συστατικά. Οι μελέτες δείχνουν πως αυξάνει το διάστημα χωρίς πρόοδο της νόσου και την επιβίωση των ασθενών όταν χορηγείται σαν θεραπεία πρώτης γραμμής.

* Μαστός. Η νεώτερη εξέλιξη είναι το μόριο TDM-1, που αποτελείται από συνδυασμό του μονοκλωνικού αντισώματος trastuzumab (είναι από χρόνια εγκεκριμένο για γυναίκες με τους επονομαζόμενους HER2-θετικούς όγκους) και ενός κυτταροτοξικού παράγοντα που λέγεται DM1. Ουσιαστικά, το μονοκλωνικό αντίσωμα χρησιμεύει σαν μεταφορέας του κυτταροτοξικού παράγοντα στο καρκινικό κύτταρο.

Όταν τα καρκινικά κύτταρα «ξεμένουν» στο αίμα

Ένας από τους πιο ενεργούς τομείς της έρευνας του καρκίνου εστιάζεται στην ανίχνευση των καρκινικών κυττάρων που κυκλοφορούν στο αίμα, επειδή έχουν ξεφύγει από τους αρχικούς όγκους και «ξεγέλασαν» τις θεραπείες που έκαναν οι ασθενείς.

Η ανίχνευση των κυττάρων αυτών, που αποκαλούνται CTCs, τόσο στο αίμα όσο και στον μυελό των οστών αποτελεί ένδειξη μετάστασης και μπορεί να αποτελέσει μία πολύ πρώιμη ένδειξη διασποράς της νόσου. Ουσιαστικά, «η ανίχνευσή τους μπορεί να χρησιμεύσει σαν μία “υγρή βιοψία” ενώ, παράλληλα, μπορεί να αποτελέσει ένα δείκτη της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, πολύ πριν καταστεί εφικτό να εμφανιστεί κάτι ύποπτο στις απεικονιστικές μεθόδους», εξηγεί ο καθηγητής Βασίλης Γεωργούλιας. «Επιπλέον, ο μοριακός χαρακτηρισμός των CTCsμπορεί να αποτελέσει την βάση για επιλογή μίας εξατομικευμένης θεραπείας».

Η ερευνητική ομάδα του Πανεπιστημίου Κρήτης, με επικεφαλής τον κ. Γεωργούλια, μελετά τα CTCs εδώ και 15 χρόνια και έχει καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η ανίχνευσή τους στον οργανισμό έχει ισχυρή συσχέτιση με τον κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου και την επιβίωση των ασθενών. Μάλιστα οι ερευνητές του πανεπιστημίου έχουν αναπτύξει μία νέα μοριακή τεχνική, την οποία και χρησιμοποιούν στις μελέτες τους.

Οι έως τώρα μελέτες τους επικεντρώνονται στον πιο συχνό γυναικείο καρκίνο, αυτόν του μαστού. Σύμφωνα με τα έως τώρα ευρήματά τους, η ισχυρή συσχέτιση των CTCsμε την υποτροπή της νόσου και με την συνολική επιβίωση των ασθενών αφορά κυρίως τις ασθενείς με HER2-θετικούς όγκους και με όγκους που δεν «τρέφονται» από τις ορμόνες (είναι οι επονομαζόμενοι τριπλά αρνητικοί όγκοι και οι όγκοι με αρνητικούς υποδοχείς οιστρογόνων-προγεστερόνης).

Όταν τα CTCs εντοπίζονται στο αίμα των γυναικών έπειτα από την ολοκλήρωση της αρχικής χημειοθεραπείας, τότε η πρόγνωσή των ασθενών αυτώνείναι ιδιαίτερα επιφυλακτική. Η δυσμενής προγνωστική τους αξία εξακολουθεί να υφίσταται ακόμα και όταν ο καρκίνος τους είναι αρχικός και αυτά επίμονα υπάρχουν στον οργανισμό και μετά από 5 χρόνια από την αρχική διάγνωση.

Οι ερευνητές της Κρήτης έχουν επίσης εξετάσει εάν μπορούν με τα υπάρχοντα φάρμακα να «εξαφανίσουν» τα CTCs από το αίμα των ασθενών τους. Η πρώτη φάση της έρευνας, σε γυναίκες με HER-2 θετικούς όγκους που πήραν το φάρμακotrastuzumab, είχε πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα.

«Η διαπίσωση αυτή ανοίγει τον δρόμο για την δυνατότητα επιλογής ασθενών με πρώιμο καρκίνο του μαστού που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο υποτροπής, προκειμένου να χορηγηθούν εξατομικευμένες θεραπείες με βάση τά μοριακά χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων που κυκλοφορούν στον οργανισμό τους», τονίζει ο κ. Γεωργούλιας.

Προληπτική αξονική για τον πνεύμονα

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ο συχνότερος στον κόσμο, καθώς προσβάλλει ετησίως εκατομμύρια ανθρώπους, κοστίζοντας τη ζωή σε 1,37 εκατομμύρια από αυτούς, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας.

Ο μεγάλος αγώνας της ιατρικής κοινότητας αφ’ ενός είναι μας πείσει να κόψουμε το κάπνισμα, αφ’ ετέρου να βρει τρόπο να τον εντοπίζει εγκαίρως.

Το 90% των κρουσμάτων καρκίνου του πνεύμονος καταγράφονται σε ενεργητικούς ή παθητικούς καπνιστές, ενώ στο 75% των περιπτώσεων η νόσος γίνεται αντιληπτή όταν πια είναι προχωρημένη και, συνεπώς, μη ιάσιμη.

Στο μέτωπο της διακοπής του καπνίσματος, οι νεώτερες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν πως όπου εφαρμόστηκαν αυστηρά μέτρα απαγόρευσης του καπνίσματος, ο αριθμός των κρουσμάτων στους άντρες μειώθηκε ουσιαστικά. Στις γυναίκες δεν παρατηρείται ανάλογη μείωση, ίσως εξαιτίας του παθητικού καπνίσματος ή επειδή είναι πιο ευάλωτες στον συγκεκριμένο καρκίνο, κατά τον καθηγητή Βασίλη Γεωργούλια.

Τα πράγματα στην έγκαιρη διάγνωση αρχίζουν να μοιάζουν ελπιδοφόρα, έπειτα από δεκαετίες ερευνών που πάντοτε έφταναν σε αδιέξοδο. Πριν από ένα χρόνο, δημοσιεύθηκαν στην ιατρική επιθεώρηση «NewEnglandJournalofMedicine», τα ευρήματα πολυετούς μελέτης με περισσότερους από 53.000 εθελοντές, ηλικίας άνω των 55 ετών, οι οποίοι διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο να εκδηλώσουν πνευμονικό καρκίνο επειδή ήταν ενεργοίή πρώην καπνιστές.

Οι ερευνητές διερεύνησαν κατά πόσον μπορούσαν να ανιχνεύσουν εγκαίρως τον καρκίνο τρεις ετήσιες απλές ακτινογραφίες θώρακος ή χαμηλής δόσης αξονικές τομογραφίεςπνευμόνων. Το συμπέρασμα ήταν πως ο προληπτικός έλεγχος με την αξονική μειώνει κατά 20% τις πιθανότητες θανάτου από καρκίνο του πνεύμονα, καθώς ανίχνευε με αρκετή αποτελεσματικότητα αρχόμενους όγκους (στάδια Ι και ΙΙ), αν και είχε και πολλά ψευδώς θετικά ευρήματα (έδειχνε «ύποπτες» βλάβες που τελικά δεν ήταν καρκίνοι).

Νέα φάρμακα

Σημαντικές εξελίξεις, πάντως, καταγράφονται και στον τομέα της θεραπευτικής αντιμετώπισης του καρκίνου του πνεύμονος.

Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι σημαντικό ποσοστό των κρουσμάτων του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα οφείλεται σε συγκεκριμένες γονιδιακές μεταλλαγές, οι οποίες καθοδηγούν την καρκινογένεση.

Οι μεταλλαγές αυτές υπολογίζεται ότι ευθύνονται για το περίπου 50% των περιπτώσεων καρκίνου και καταβάλλονται σημαντικές προσπάθειες να αποτελέσουν θεραπευτικούς στόχους. Ήδη έχει εγκριθεί ένα φάρμακο (λέγεται crizotinib) που στοχεύει σε δύο από αυτές (την επονομαζόμενη αντιμετάθεση των γονιδίων EML4-ALK και τις αναδιατάξεις του γονιδίου ROS1).

Φάρμακα (gefitinib, erlotinib) υπάρχουν επίσης για τους όγκους με μεταλλάξεις σε ένα άλλο γονίδιο (λέγεται EFGR), ενώ υπό έγκριση στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) βρίσκεται ένα ακόμα (λέγεται afatinib).

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον υπάρχει και τις δυνατότητες ανοσοθεραπείας στον καρκίνο του πνεύμονος, καθώς πρόσφατα δεδομένα δείχνουν πως το ανοσοποιητικό σύστημα παίζει ρόλο στην εξέλιξή του.

Ήδη μελετάται ένα φάρμακο (η πειραματική ονομασία του είναι PD-1) το οποίο αναστέλλει τον θάνατο των Τ-λεμφοκυττάρων του ανοσοποιητικού, σε μια προσπάθεια να μπορέσει αυτό να μείνει γερό και να «πολεμήσει» τα καρκινικά κύτταρα. Παράλληλα, βρίσκονται σε εξέλιξη τουλάχιστον δύο πολλά υποσχόμενες μεγάλες κλινικές μελέτες ενεργού ανοσοθεραπείας με ισάριθμα εμβόλια.

Επιπλέον, χαρτογραφούνται οι γονιδιακές αλλαγές στους καρκίνους του πνεύμονα πλακώδους ιστολογικού τύπου – μιας κατηγορίας της νόσου που έως τώρα δεν έχει μελετηθεί ιδιαιτέρως. Οι έως τώρα μελέτες δείχνουν ότι στο 75% των περιπτώσεων υπάρχουν ανωμαλίες που θα μπορούσαν να αποτελέσουν αντικείμενο θεραπευτικής αντιμετώπισης.