Μελέτη BIG 1-98: Νεώτερα για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού

Νέα δεδομένα που προέκυψαν από μία ευρεία διεθνή μελέτη για τον καρκίνο του μαστού αναφέρουν ότι οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού θετικό σε υποδοχείς ορμονών, οι οποίες λάμβαναν λετροζόλη (Femara®) επί πέντε έτη μετά το χειρουργείο, εμφάνισαν μειωμένο κίνδυνο θανάτου κατά 13% (P=0.08) έναντι της θεραπείας με ταμοξιφαίνη.

Τα αποτελέσματα αυτά προκύπτουν από μία προκαθορισμένη από το πρωτόκολλο ανάλυση (Intent-to-treat, ΙΤΤ) (μέση διάρκεια παρακολούθησης 76 μηνών) των σκελών μονοθεραπείας με λετροζόλη και ταμοξιφαίνη της μελέτης BIG1-98 (Breast International Group1-98). Το όφελος στην επιβίωση που εισηγείται η ανάλυση ITT είναι σημαντικό, δεδομένου ότι περίπου 25% των ασθενών που συμμετείχαν στο σκέλος θεραπείας με ταμοξιφαίνη επέλεξαν να λάβουν θεραπεία με λετροζόλη, αφότου άρθηκε η «τυφλότητα» στο σκέλος θεραπείας με ταμοξιφαίνη το 2005. Παρότι δεν είναι στατιστικά σημαντικά, τα δεδομένα αυτά είναι τα πρώτα που υποδεικνύουν όφελος στην επιβίωση ενός αναστολέα αρωματάσης στα ποσοστά επιβίωσης έναντι της ταμοξιφαίνης ως μετεγχειρητική μονοθεραπεία.

Επιπλέον, διεξήχθη μία συμπληρωματική ανάλυση στην οποία εξαιρέθηκαν οι ασθενείς πουεπέλεξαν να λάβουν λετροζόλη από το σκέλος της ταμοξιφαίνης. Στην ανάλυση αυτή παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 19% (HR=0,81, 95% CI: 0,69-0,94) υπέρ της λετροζόλης.

Η Διεθνής Ομάδα Μελέτης Καρκίνου του Μαστού (International Breast Cancer Study Group, IBCSG) παρουσίασε τα εν λόγω αποτελέσματα της μελέτης BIG 1-98 για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια του 31^ου Ετήσιου Συμποσίου για τον Καρκίνο του Μαστού του Σαν Αντόνιο (San Antonio Βreast Cancer Symposium, SABCS)που πραγματοποιήθηκε τον Δεκέμβριο 2008, το οποίο είναι ένα διεθνές επιστημονικό συμπόσιο για επιστήμονες και κλινικούς ιατρούς με ειδίκευση στον καρκίνο του μαστού.Τα αποτελέσματα ανακοινώθηκαν και πάλι στο 11^ο Διεθνές Συνέδριο Ογκολογίας για την Θεραπεία του Πρώιμου Καρκίνου του Μαστού (St. Gallen Oncology Conferences: Primary therapy of early breast cancer) που πραγματοποιήθηκε στις 11-14 Μαρτίου 2009 στο St. Gallen της Ελβετίας.

«Τα δεδομένα αυτά αποτελούν σημαντικό ορόσημο στη θεραπεία των γυναικών με καρκίνο του μαστού. Για πρώτη φορά παρατηρούμε ενδείξεις οφέλους στα ποσοστά επιβίωσης χάρη στην πενταετή θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης σε σύγκριση με τη θεραπεία με ταμοξιφαίνη για αντίστοιχο χρονικό διάστημα,» δήλωσε ο Δρ. Henning T. Mouridsen, Καθηγητής Ογκολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Κοπεγχάγης, ο οποίος ήταν ένας εκ των ερευνητών που συμμετείχαν στη μελέτη BIG 1-98. «Τα ισχυρά στοιχεία της λετροζόλης που υποδεικνύουν μείωση του κινδύνου θανάτου στην επικουρική θεραπεία, είναι πιθανόν αποτέλεσμα της πρώιμης και της συνολικής μείωσης του κινδύνου υποτροπής και κυρίως των απομακρυσμένων μεταστάσεων που επιφέρει η λετροζόλη.»

Η BIG 1-98 είναι η μόνη κλινική μελέτη που σχεδιάστηκε για να διερευνήσει τόσο την άμεση σύγκριση ενός αναστολέα αρωματάσης έναντι της ταμοξιφαίνης κατά τη διάρκεια των πέντε πρώτων ετών μετά από χειρουργείο καρκίνου του μαστού, όσο και την διαδοχική χορήγηση των δύο θεραπευτικών παραγόντων, με σκοπό τον καθορισμό της πλέον αποτελεσματικής στρατηγικής για τη μείωση του κινδύνου υποτροπής. Στην αρχική επικουρική θεραπεία, η λετροζόλη είναι ο μόνος αναστολέας αρωματάσης που επέδειξε πρώιμη και σημαντική μείωση απομακρυσμένων μεταστάσεων έναντι της ταμοξιφαίνης, σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 26 μήνες.

Πέρα από τα ισχυρά στοιχεία για βελτίωση της επιβίωσης ή τη μείωση κατά 13% (P=0,08, HR=0,87, 95% CI: 0,75-1,02) του κινδύνου θανάτου στις ασθενείς που λάμβαναν λετροζόλη και εξετάστηκαν στην ανάλυση ITT, η λετροζόλη επέδειξε σημαντικά μακροπρόθεσμα οφέλη, αυξάνοντας την ελεύθερη νόσου επιβίωση κατά 12% (P=0,03, HR=0,88, 95% CI: 0,78-0,99) και μειώνοντας τον κίνδυνο απομακρυσμένων μεταστάσεων κατά 15% (P=0,05, HR=0,85, 95% CI: 0,72-1,00) έναντι της ταμοξιφαίνης.

«Το Femara διαρκώς επιδεικνύει αξιόλογα αποτελέσματα και τα δεδομένα αυτά επιβεβαιώνουν τα οφέλη του Femara για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που βρίσκονται σε πρώιμο στάδιο καρκίνου του μαστού,» δήλωσε ο Δρ. Alessandro Riva, Επικεφαλής του Τμήματος Ανάπτυξης του τομέα Ογκολογίας της Novartis. «Τα δεδομένα επιβίωσης πιθανώς να προσφέρουν νέες ελπίδες στις ασθενείς με καρκίνο του μαστού.»

Λεπτομέρειες μελέτης

Στην εν λόγω τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή Φάσεως ΙΙΙ εγγράφηκαν μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρώιμο καρκίνου του μαστού, από 27 χώρες¹.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα τέσσερα σχήματα θεραπείας: (1) πενταετή μονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη (2) πενταετή μονοθεραπεία με λετροζόλη (3) διετή θεραπεία με ταμοξιφαίνη και εν συνεχεία τριετή θεραπεία με λετροζόλη (4) διετή θεραπεία με λετροζόλη και εν συνεχεία τριετή θεραπεία με ταμοξιφαίνη. Το 1998, η πρώτη ομάδα άρχισε να εγγράφει ασθενείς για να λάβουν αποκλειστικά είτε λετροζόλη είτε ταμοξιφαίνη. Το 1999, η δεύτερη ομάδα (συνεισφέροντας αποκλειστικά στην Ανάλυση Διαδοχικής Θεραπείας) άρχισε να εγγράφει ασθενείς για να λάβουν αποκλειστικά λετροζόλη ή ταμοξιφαίνη, ταμοξιφαίνη και εν συνεχεία λετροζόλη ή λετροζόλη και εν συνεχεία ταμοξιφαίνη (n=6.182 ασθενείς). Συνολικά, τα σκέλη μονοθεραπείας της δοκιμής περιελάμβαναν 4.922 ασθενείς, οι οποίες τυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία είτε με λετροζόλη είτε με ταμοξιφαίνη¹. Η πρώτη κύρια ανάλυση (Primary Core Analysis – PCA), η οποία παρουσιάστηκε το 2005, περιελάμβανε το σύνολο των 8.010 ασθενών που εγγράφηκαν στη δοκιμή.

Ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ορίστηκε η ελεύθερη νόσου επιβίωση (disease free survival, DFS), εκφραζόμενη ως το χρονικό διάστημα που μεσολάβησε από την τυχαιοποίηση ως την πρώτη εμφάνιση ενός εκ των εξής συμβάντων: τοπική, περιοχική ή απομακρυσμένη υποτροπή, νέο διηθητικό καρκίνο στον αντίπλευρο μαστό, οποιαδήποτε δευτεροπαθής κακοήθεια (εκτός καρκίνου μαστού) ή θάνατο χωρίς προηγούμενη κακοήθεια, ορισμός που μοιάζει χωρίς όμως να εξισώνεται πλήρως με τους ορισμούς καταληκτικών σημείων που χρησιμοποιήθηκαν σε άλλες μελέτες επικουρικής θεραπείας με αναστολείς αρωματάσης. Ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ορίστηκαν ο χρόνος ως την υποτροπή του καρκίνου του μαστού [συμπεριλαμβανομένου διηθητικού καρκίνου στον αντίπλευρο μαστό, εξαιρώντας τις δευτεροπαθείς κακοήθειες (μη μαστολογικές) και τους θανάτους χωρίς προηγούμενη κακοήθεια], το διάστημα που μεσολάβησε ως την απομακρυσμένη υποτροπή καρκίνου του μαστού (διάστημα έως την υποτροπή του καρκίνου του μαστού, αγνοώντας τοπικές, περιοχικές και υποτροπές στον ετερόπλευρο μαστό), και η συνολική επιβίωση.

Το 2005, σε συνέχεια των αρχικών αποτελεσμάτων που υπέδειξαν την ανωτερότητα της μονοθεραπείας με λετροζόλη έναντι της μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη ως προς τη βελτίωση του ποσοστού της ελεύθερης νόσου επιβίωσης και τη μείωση του κινδύνου υποτροπής, στο σκέλος αποκλειστικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη άρθηκε η «τυφλότητα» και περίπου εν τέταρτον των ασθενών εκείνων επέλεξαν να λάβουν θεραπεία με λετροζόλη. Τα υπόλοιπα τρία σκέλη θεραπείας παρέμειναν «τυφλά». Σχεδιάστηκαν περαιτέρω αναλύσεις για την αξιολόγηση του βαθμού στον οποίο επηρέασε η εν λόγω αλλαγή θεραπείας τα συγκρίσιμα οφέλη της λετροζόλης¹.

Κατά τη διάρκεια της μακροπρόθεσμης παρακολούθησης στην ανάλυση που διεξήχθη πάνω από 10 έτη μετά την έναρξη της μελέτης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της λετροζόλης και της ταμοξιφαίνης βρέθηκαν να συμπίπτουν με τα γνώριμα προφίλ ασφαλείας αμφότερων των σκευασμάτων. Οι ασθενείς θα παρακολουθούνται για το υπόλοιπο της ζωής τους, με σκοπό τη διερεύνηση του σταδίου της νόσου τους, της ασφάλειας του σκευάσματος και των συνολικών ποσοστών επιβίωσης².

Βιβλιογραφία

1. Mouridsen H for the BIG 1-98 Collaborative Group, Letrozole Alone or in Sequence with Tamoxifen for Postmenopausal Women with Early Breast Cancer. Presented at: the 31st Annual Meeting of the CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium, 31st Annual Meeting, 11 December, 2008.
2. Mouridsen H for the BIG 1-98 Collaborative Group. BIG 1-98: A randomized double-blind phase III study evaluating letrozole and tamoxifen given in sequence as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium, 31st Annual Meeting. 2008; Abstract No. 13.