Θεραπευτικές εξελίξεις {LF}στο χολαγγειοκαρκίνωμα

Το χολαγγειοκαρκίνωμα είναι ένα σπάνιο αλλά επιθετικό νεόπλασμα που προέρχεται από τα κύτταρα των ενδοηπατικών ή εξωηπατικών χολαγγείων. Θεωρείται ότι τα χολαγγειοκαρκινώματα αντιπροσωπεύουν το 3% των όγκων του γαστρεντερικού συστήματος. Η πλήρης χειρουργική εξαίρεση της νόσου αποτελεί τη μοναδική παρέμβαση που μπορεί να οδηγήσει σε θεραπεία και προσφέρει πενταετή επιβίωση που κυμαίνεται από 15-40% στις διάφορες μελέτες. Για τους ασθενείς όμως με προχωρημένη νόσο που δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν με ριζική χειρουργική παρέμβαση, οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες. Η χημειοθεραπεία με σισπλατίνη και γεμσιταμπίνη αποτελεί την καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή στην προχωρημένη νόσο, αλλά η διάμεση επιβίωση των ασθενών δεν ξεπερνά τους 11 με 12 μήνες. Τα παραπάνω καταδεικνύουν την άμεση ανάγκη για νέες θεραπείες για το νεόπλασμα αυτό.

Πρόσφατα, η κατανόηση της μοριακής βιολογίας της νόσου έχει αναδείξει την ύπαρξη μεταλλάξεων σε διάφορα γονίδια που θα μπορούσαν να αποτελέσουν θεραπευτικούς στόχους. Συγκεκριμένα, ως και 40% των ασθενών με ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα έχουν γενετικές αλλαγές σε γονίδια όπως ο FGFR2, IDH1/2, BRAF και c-MET. Με μεγαλύτερη συχνότητα απαντώνται οι γενετικές αλλαγές στο γονίδιο FGFR2 και αφορούν συνήθως γονιδιακές συντήξεις. Τέτοιες αλλαγές έχουν ως συνέπεια τη συνεχή ενεργοποίηση του υποδοχέα FGRF2 και την προαγωγή του καρκινικού μετασχηματισμού.

Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί μικρομοριακοί αναστολείς του υποδοχέα FGFR2. Εχει διαπιστωθεί μάλιστα πειραματικά ότι όγκοι που φέρουν γενετικές συντήξεις του γονίδιου FGFR2 έχουν ιδιαίτερη ευαισθησία σε αυτούς τους αναστολείς με συνέπεια την περαιτέρω κλινική τους ανάπτυξη. Σε πρωιμότερης φάσης μελέτες, αναστολείς του FGFR όπως η ινφιγρατινίμπη και η ερνταφιτινίμπη έχουν δείξει ικανοποιητικές ανταποκρίσεις σε προθεραπευμένους ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα. Πλέον, η ινφιγρατινίμπη δοκιμάζεται έναντι της χημειοθεραπείας ως πιθανή αγωγή 1ης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο.

Είναι σημαντικό επομένως να μπορούν να διακριθούν οι ομάδες των ασθενών που είναι πιθανό να φέρουν τέτοιες αλλοιώσεις ώστε να διενεργούνται οι αντίστοιχοι μοριακοί έλεγχοι. Αλλαγές στο γονίδιο FGFR2 φαίνεται ότι φέρουν κυρίως γυναίκες ηλικίας κάτω των 40 ετών με προχωρημένη κυρίως ενδοηπατική νόσο. Σε κάθε περίπτωση είναι πλέον εμφανές ότι νέοι θεραπευτικοί στόχοι αναδεικνύονται σε ένα δύσκολο νεόπλασμα όπως το χολαγγειοκαρκίνωμα.

Ο Θάνος Δημόπουλος είναι καθηγητής Θεραπευτικής Αιματολογίας – Ογκολογίας, πρύτανης του ΕΚΠΑ