Οι νέες θεραπείες με αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1, όπως η σεμαγλουτίδη και η τιρζεπατίδη, έχουν φέρει επανάσταση στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας. Είναι φάρμακα που μιμούνται τις φυσιολογικές επιδράσεις εντερικών ορμονών, μεταξύ άλλων μειώνοντας την όρεξη και προάγοντας τον κορεσμό, με αποτέλεσμα σημαντική απώλεια βάρους. Ωστόσο, η εμπειρία δείχνει ότι δεν ανταποκρίνονται όλοι οι ασθενείς το ίδιο. Σε κάποιους, η απώλεια βάρους είναι εντυπωσιακή, ενώ άλλοι παρουσιάζουν ελάχιστο έως καθόλου αποτέλεσμα.
Αυτό το φαινόμενο, η ετερογένεια στην ανταπόκριση, έχει προκαλέσει έντονο ενδιαφέρον. Είναι γνωστό ότι η παχυσαρκία δεν αποτελεί μια ομοιογενή διαταραχή, δηλαδή δεν είναι μία ενιαία νόσος, αλλά ένα σύνολο «φαινοτύπων» με διαφορετικούς παθογενετικούς μηχανισμούς, όπου υπεισέρχονται γενετικοί, επιγενετικοί, μεταβολικοί, συμπεριφορικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Ετσι, είναι αναμενόμενο ότι και η ανταπόκριση σε μια συγκεκριμένη φαρμακευτική παρέμβαση δεν θα είναι η ίδια για όλους.
Για παράδειγμα, η παρουσία πολυμορφισμών ή μεταλλαγών σε γονίδια, όπως αυτό που κωδικοποιεί τον υποδοχέα του GLP-1 ή κοινοί πολυμορφισμοί στον υποδοχέα της μελανοκορτίνης MC4R, μπορεί να επηρεάζει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, συνεπώς άτομα με συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές ίσως έχουν χαμηλότερη ανταπόκριση. Επιπλέον, εσωτερικοί (ενδο)φαινότυποι, όπως η υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στη λεπτίνη – καταστάσεις που χαρακτηρίζουν πολλούς παχύσαρκους ασθενείς – πιθανόν να σχετίζονται με μειωμένη απώλεια βάρους. Πρόσφατη δημοσίευση στο περιοδικό Nature Medicine αναφέρεται σε μελέτη άνω των 5 εκατομμυρίων ανθρώπων διαφορετικών φυλών, η οποία υπολόγισε «πολυγονιδιακό» δείκτη με ισχυρή προβλεπτική ικανότητα μελλοντικής παχυσαρκίας σε παιδιά και εφήβους. Αναμένεται ότι ένα τέτοιο βοήθημα θα είναι χρήσιμο και θα βελτιώσει την πρόληψη και φροντίδα της παχυσαρκίας στο εγγύς μέλλον.
Εξάλλου, υπάρχουν συνοδά νοσήματα ή καταστάσεις, όπως ψυχιατρικές διαταραχές, π.χ., κατάθλιψη ή σχιζοφρένεια, σοβαρός διαβήτης τύπου 2, ενδοκρινικές δυσλειτουργίες, όπως σύνδρομο Cushing, διάφορα φάρμακα (γλυκοκορτικοειδή, άτυπα αντιψυχωσικά), και διαταραχές του ύπνου – ιδίως άπνοια του ύπνου – που μπορούν να επηρεάσουν την έκβαση της θεραπείας. Φυσικά, φαρμακοκινητικοί και συμμορφωτικοί παράγοντες παίζουν σημαντικούς ρόλους. Η βιοδιαθεσιμότητα, ο ρυθμός απορρόφησης και η ενδεδειγμένη τακτική λήψη του φαρμάκου επηρεάζουν την κλινική αποτελεσματικότητα.
Αξιοσημείωτη είναι και η επίδραση του μικροβιώματος του εντέρου, το οποίο παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού και της ενεργειακής ισορροπίας. Η σύνθεσή του διαφέρει από άτομο σε άτομο και μπορεί να τροποποιεί την απόκριση στη φαρμακευτική αγωγή. Δεν πρέπει επίσης να παραγνωριστούν οι ατομικοί συμπεριφορικοί παράγοντες: ασθενείς που δεν αλλάζουν παράλληλα τον τρόπο ζωής τους – υγιεινή διατροφή, μέτρια άσκηση – τείνουν να μην επωφελούνται όσο άλλοι.
Η πρώιμη ανταπόκριση στη θεραπεία – εντός των πρώτων 4 έως 8 εβδομάδων – έχει φανεί να αποτελεί ισχυρό δείκτη της μελλοντικής επιτυχίας. Αν ο ασθενής δεν παρουσιάσει σημαντική απώλεια βάρους από νωρίς, πιθανότατα δεν θα ωφεληθεί επαρκώς μακροπρόθεσμα, γεγονός που υποδεικνύει την ανάγκη για έγκαιρη αναθεώρηση του διαγνωστικού και θεραπευτικού πλάνου.
Ποιο είναι λοιπόν το επόμενο βήμα; Προφανώς, όπως συνάγεται από τα παραπάνω, η εξατομικευμένη ιατρική. Με τη βοήθεια γενετικών, επιγενετικών, μεταβολικών και μικροβιολογικών βιοδεικτών, θα μπορούμε ίσως σύντομα να προβλέπουμε ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν καλύτερα και να προσαρμόζουμε τη θεραπεία ανάλογα. Ετσι, όχι μόνο θα βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα, αλλά θα μειωθούν και το κόστος και η απογοήτευση και των ασθενών και των θεραπόντων ιατρών.
Η εποχή των GLP-1 αγωνιστών ανοίγει νέους δρόμους. Ομως, η κατανόηση της διαφορετικότητας στην ανταπόκριση είναι το κλειδί για τη βελτιστοποίηση της χρήσης τους και την ολιστική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας.
