Ο ανθρώπινος εγκέφαλος διαθέτει ένα δικό του ενσωματωμένο ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο εντοπίζει απειλές και αντιδρά σε αυτές. Στη νόσο Αλτσχάιμερ, αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι το σύστημα αυτό παραμένει υπερδραστήριο, προκαλώντας χρόνια φλεγμονή που καταστρέφει τις συνδέσεις μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων.
Σε προκλινική μελέτη με ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα ασθενών με Αλτσχάιμερ, επιστήμονες του Scripps Research εντόπισαν έναν μοριακό μηχανισμό που ενεργοποιεί αυτή τη διαδικασία. Η ανακάλυψη ανοίγει τον δρόμο για την ανάπτυξη φαρμάκων που θα μπορούσαν να ελέγξουν τη βλαπτική φλεγμονή στον εγκέφαλο.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Cell Chemical Biology, επικεντρώνεται σε μια πρωτεΐνη με την ονομασία STING. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η STING λειτουργεί ως μέρος του πρώιμου μηχανισμού συναγερμού του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, στους εγκεφάλους ασθενών με Αλτσχάιμερ, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η STING υφίσταται μια χημική τροποποίηση, γνωστή ως S-nitrosylation (ή SNO), η οποία την οδηγεί σε υπερδραστηριότητα. Όταν οι επιστήμονες εμπόδισαν αυτή την τροποποίηση σε πειραματικά ποντίκια, η φλεγμονή στον εγκέφαλο μειώθηκε σημαντικά.
«Αυτό αποτελεί έναν νέο και σημαντικό θεραπευτικό στόχο για τη νόσο Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο Stuart Lipton, Step Family Foundation Endowed Chair στο Scripps Research και κλινικός νευρολόγος. «Είναι ενθαρρυντικό να βλέπουμε ότι η παρεμπόδιση αυτού του “διακόπτη” στα ποντίκια μειώνει τη φλεγμονή και προστατεύει τις συνάψεις των εγκεφαλικών κυττάρων που χάνονται στην Αλτσχάιμερ, ιδιαίτερα καθώς εντοπίσαμε τον ίδιο μηχανισμό ενεργοποιημένο και σε ανθρώπινους εγκεφάλους και σε μοντέλα που προέρχονται από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα».
Περισσότερα από τριάντα χρόνια πριν, ο Lipton, ο οποίος συνδιευθύνει το Κέντρο Νέων Φαρμάκων για Νευροεκφυλιστικές Νόσους στο Scripps Research, περιέγραψε πρώτος τη διαδικασία της S-nitrosylation. Σε αυτήν, ένα μόριο που σχετίζεται με το μονοξείδιο του αζώτου (NO) προσκολλάται σε ένα αμινοξύ κυστεΐνης στις πρωτεΐνες, σχηματίζοντας το «SNO» και αλλάζοντας τη λειτουργία της πρωτεΐνης.
Το εργαστήριό του έδειξε αργότερα ότι η SNO μπορεί να προκληθεί από τη γήρανση, τη φλεγμονή και περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η ατμοσφαιρική ρύπανση και ο καπνός από πυρκαγιές. Αυτές οι αλλαγές μπορούν να διαταράξουν πολλές πρωτεΐνες σε όλο το σώμα, προκαλώντας ένα φαινόμενο που ονομάζεται «SNO-STORM», το οποίο έχει συνδεθεί με ασθένειες όπως ο καρκίνος, η νόσος Πάρκινσον και η Αλτσχάιμερ.
Εντοπισμός του αδύναμου σημείου της STING
Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές εστίασαν εκ νέου στη STING, η οποία είχε ήδη συνδεθεί με τη φλεγμονή που σχετίζεται με την Αλτσχάιμερ. Η ομάδα του Lipton, με επικεφαλής τη μεταδιδακτορική ερευνήτρια Lauren Carnevale, συνεργάστηκε με τον καθηγητή John Yates III, ειδικό στη φασματομετρία μάζας και κάτοχο της έδρας John Lytton Young στο Scripps Research.
Οι επιστήμονες εντόπισαν το ακριβές σημείο όπου συμβαίνει η S-nitrosylation στη STING, εστιάζοντας σε ένα συγκεκριμένο αμινοξύ, την κυστεΐνη 148. Όταν αυτό το σημείο τροποποιείται, η STING σχηματίζει συσσωματώσεις και ενεργοποιεί φλεγμονώδη σήματα.
Αυξημένα επίπεδα της τροποποιημένης μορφής, γνωστής ως SNO-STING, ανιχνεύθηκαν σε εγκεφαλικό ιστό ασθενών με Αλτσχάιμερ, σε καλλιεργημένα ανθρώπινα εγκεφαλικά ανοσοκύτταρα που είχαν εκτεθεί σε πρωτεΐνες της νόσου, καθώς και σε ποντίκια-μοντέλα της πάθησης.
Περαιτέρω πειράματα αποκάλυψαν ότι χαρακτηριστικές πρωτεϊνικές συσσωρεύσεις της Αλτσχάιμερ, όπως η αμυλοειδής βήτα και η άλφα-συνουκλεΐνη, μπορούν να προκαλέσουν άμεσα την S-nitrosylation της STING. Αυτό υποδηλώνει έναν φαύλο κύκλο, όπου η συσσώρευση πρωτεϊνών, η γήρανση και το περιβαλλοντικό στρες προκαλούν φλεγμονή που παράγει μονοξείδιο του αζώτου, το οποίο με τη σειρά του τροποποιεί τη STING και ενισχύει περαιτέρω τη φλεγμονή.
Προστασία των συνάψεων του εγκεφάλου
Για να ελέγξουν αυτόν τον μηχανισμό, η ομάδα δημιούργησε μια τροποποιημένη εκδοχή της STING που δεν περιλαμβάνει την κυστεΐνη 148, αποτρέποντας έτσι τη χημική τροποποίηση S-nitrosylation. Όταν η πρωτεΐνη αυτή εισήχθη σε ποντίκια με Αλτσχάιμερ, η φλεγμονή στα εγκεφαλικά ανοσοκύτταρα μειώθηκε σημαντικά.
Εξίσου σημαντικό είναι ότι η παρέμβαση αυτή διατήρησε τις συνάψεις —τις συνδέσεις μεταξύ των νευρικών κυττάρων που είναι κρίσιμες για τη μνήμη και τη σκέψη. Η απώλεια συνάψεων συνδέεται άμεσα με τη γνωστική έκπτωση στις μορφές άνοιας, γεγονός που καθιστά την προστασία τους βασικό στόχο της έρευνας για την Αλτσχάιμερ.
«Αυτό που καθιστά τον στόχο ιδιαίτερα ελπιδοφόρο είναι ότι μπορούμε να περιορίσουμε την παθολογική υπερενεργοποίηση της STING χωρίς να καταστείλουμε τη φυσιολογική ανοσολογική απόκριση», εξηγεί ο Lipton. «Η STING είναι απαραίτητη για την άμυνα έναντι λοιμώξεων· όταν στοχεύουμε την κυστεΐνη 148, δεν μπλοκάρουμε ολόκληρο το μόριο, απλώς αποτρέπουμε την υπερενεργοποίησή του».
Η ερευνητική ομάδα του Scripps Research αναπτύσσει τώρα μικρά μόρια που στοχεύουν την κυστεΐνη 148, με στόχο να τα δοκιμάσει σε μελλοντικές προκλινικές μελέτες.
