Επιστημονικές εξελίξεις στην σκλήρυνση κατά πλάκας

9/7/2012

Α. Hφινγκολιμόδη είναι αποτελεσματικήκαι ασφαλή σε μακροχρόνια χορήγηση σύμφωνα με νέα δεδομένα επέκτασης συγκριτικής μελέτης φάσης ΙΙΙ

Στοιχεία που παρουσιάστηκαν στο 22ο Ετήσιο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Νευρολογικής Εταιρείας (ENS), που πραγματοποιήθηκε στις 9 -12 Ιουνίου 2012 στην Πράγα

Δεδομένα επέκτασης συγκριτικής μελέτης ενός σκέλους με την ονομασία TRANSFORMS δείχνουν σταθερή μείωση υποτροπών και μείωση ρυθμού απώλειας εγκεφαλικής μάζας σε ασθενείς υπό συνεχή θεραπεία με φινγκολιμόδη έως και 4,5 χρόνια.

Στην συγκεκριμένη μελέτη παρατηρήθηκε μείωση των υποτροπών και των ευρημάτων στην μαγνητική τομογραφία σε ασθενείς που άλλαξαν αγωγή από το ιντερφερόνη βήτα-1α ΙΜ σε φινγκολιμόδη, για τη φάση επέκτασης της μελέτης.

Τα αποτελέσματα της μελέτης επέκτασης έδειξαν ότι η φινγκολιμόδη χορηγούμενη μία φορά ημερησίως από του στόματος ήταν γενικά καλά ανεκτή με προφίλ ασφάλειας αντίστοιχο με τις εγκριτικές μελέτες.

Μέχρι τον Φεβρουάριο του 2012, περίπου 36.000 ασθενείς βρίσκονται σε αγωγή με φινγκολιμόδη τόσο στο πλαίσιο κλινικών μελετών όσο και σε εμπορική κυκλοφορία.

Νέα στοιχεία μακροχρόνιας χορήγησης της φινγκολιμόδης, της μόνης εγκεκριμένης από του στόματος θεραπείας για άτομα με υποτροπιάζουσες μορφές σκλήρυνσης κατά πλάκας (ΣΚΠ), δείχνουν ένα σταθερό όφελος αποτελεσματικότητας και ένα σταθερό προφίλ ασφάλειας με 4,5 έτη συνεχούς θεραπείας. Τα αποτελέσματα αυτά, από μια επέκταση της συγκριτικής μελέτης TRANSFORMS φάσης ΙΙΙ, έδειξαν επίσης και βελτίωση της αποτελεσματικότητας για ασθενείς που άλλαξαν σε φινγκολιμόδη από ιντερφερόνη βήτα-1α IM, μια συχνά συνταγογραφούμενη θεραπεία για τη ΣΚΠ.

Στην κύρια μελέτη TRANSFORMS,η φινγκολιμόδη παρουσίασε υπεροχή στην αποτελεσματικότητα σε σχέση με την ενδομυϊκώς χορηγούμενη ιντερφερόνη βήτα-1α, μειώνοντας το ετήσιο ρυθμό υποτροπών (ARR) κατά 52% σε ένα έτος (0,5 mg φινγκολιμόδη, ARR = 0,16,·ενδομυικώς χορηγούμενηΙντερφερόνη βήτα-1^α,ARR = 0,33, p <0,001). Η επέκταση της μελέτης έδειξε ότι αυτό το χαμηλό ποσοστό υποτροπής διατηρήθηκε σε ασθενείς που λαμβάνουν συνεχή θεραπεία με φινγκολιμόδη (n = 356) έως και 4,5 έτη (0,5 mg φινγκολιμόδη, κύρια μελέτη ARR = 0,16, μελέτη επέκτασης ARR = 0,16). Τα δεδομένα από τη μελέτη επέκτασης έδειξαν επίσης ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη διατηρούν συνεχώς ένα χαμηλό ρυθμό εξέλιξης της εγκεφαλικής ατροφίας κατά τη διάρκεια της μελέτης, όπως αυτό μετράται από την εκτίμηση απώλειας εγκεφαλικής μάζας, η οποία αποτιμάται ως προγνωστικός δείκτης μακροπρόθεσμης αναπηρίας.

Για τους ασθενείς που άλλαξαν θεραπεία σε Gilenya για την ανοικτή μελέτη επέκτασης (n = 167), ο ετήσιος ρυθμός υποτροπών (ARR) ήταν 0,33 στην κύρια μελέτη όταν έλαβαν θεραπεία με ενδομυικώς χορηγούμενη ιντερφερόνη-βήτα-1ακαι 0,20 στη φάση επέκτασης όταν έλαβαν θεραπεία με Gilenya. Οι ασθενείς στην ομάδα αλλαγής θεραπείας εμφανίζουν επίσης μια επιβράδυνση του ρυθμού εξέλιξης της εγκεφαλικής ατροφίας μετά την αλλαγή σε Gilenya.

Αυτά τα δεδομένα από την επέκταση έως και 4,5 έτη έδειξε, επίσης, ότι η μακροχρόνια θεραπεία με Gilenya ήταν γενικά καλά ανεκτή με ένα προφίλ ασφάλειας αντίστοιχο με τις εγκριτικές μελέτες. Σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της κύριας μελέτης TRANSFORMS, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία, και λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Η αλλαγή θεραπείας από IFN βήτα-1α σε Gilenya δεν έδειξε κανένα νέο ή μη αναμενόμενο θέμα ασφάλειας. Κατά την έναρξη της θεραπείας, παρατηρήθηκε ένα μικρό ποσοστό ασυμπτωματικής παροδικής βραδυκαρδίας σε ασθενείς που άλλαξαν από ιντερφερόνη βήτα-1α σε Gilenya (IFN-0,5 mg [0,6%]), τα οποία υποχώρησαν χωρίς θεραπεία. Τα συνολικά καρδιακά συμβάματα ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες ασθενών.

Επιπλέον, όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη στη φάση επέκτασης, ανεξάρτητα της αρχικής θεραπείας στην κύρια μελέτη, έδειξαν συγκρίσιμο ποσοστό ασθενώνχωρίς ευρήματα μαγνητικής στο τέλος της μελέτης. (Ελεύθεροι Τ1 εστιών προσλαμβάνουσων Gd: 77.4% στις ομάδες αλλαγών έναντι 74.7% φινγκολιμόδη 0.5mg; Ελεύθεροι νέων/ νέα μεγενθυμένων εστιών Τ2: 45.0% στις ομάδες αλλαγών έναντι 42.0% φινγκολιμόδη 0.5mg). Οι ομάδες με και χωρίς αλλαγή θεραπείας δεν διέφεραν σημαντικά σε σχέση με την εξέλιξη της αναπηρίας στο τέλος της μελέτης.

Η TRANSFORMS ήταν μια μεγάλη φάσης ΙΙΙ, διπλή-τυφλή συγκριτική μελέτη που αφορούσε 1.292 ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, που διεξήχθη σε διάστημα ενός έτους, συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της φινγκολιμόδης με την ιντερφερόνη βήτα-1α IM . Στο τέλος της 12μηνης κύριας μελέτης, οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια εντάχθηκαν στη μελέτη επέκτασης, που διήρκεσε για επιπλέον 3,5 χρόνια. Οι ασθενείς που βρισκόταν ήδη σε θεραπεία με φινγκολιμόδη παρέμειναν στη θεραπεία, και όσοι είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με ιντερφερόνη-βήτα-1α (ΙΜ) άλλαξαν σε φινγκολιμόδη κατά τη διάρκεια της επέκτασης της μελέτης.

Τα στοιχεία αυτά παρουσιάστηκαν στο 22ο Ετήσιο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Νευρολογικής Εταιρείας (ENS), που πραγματοποιήθηκε στις 9 -12 Ιουνίου 2012 στην Πράγα.

Μέχρι τον Φεβρουάριο του 2012, περίπου 36.000 ασθενείς βρίσκονταν σε αγωγή με φινγκολιμόδη τόσο στο πλαίσιο κλινικών μελετών όσο και σε εμπορική κυκλοφορία. Μερικοί ασθενείς βρίσκονται ήδη μέχρι και επτά έτη σε αγωγή, ενώ υπάρχει συνολικά εμπειρία από περίπου 34.000 έτη ασθενών έκθεσης στο φάρμακο.

Τέλος, είναι πολύ σημαντικό να υπογραμμιστεί η ιδιαίτερη σημασία της Συμμόρφωσης στη Θεραπεία για τους Ασθενείς με Σκλήρυνση Κατά Πλάκας.

Β. Νέα δεδομένα επέκτασης μελέτης της Φινγκολιμόδης αποδεικνύουν επιτυχή θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζουσες μορφές της ΣκΠ μέχρι και 7 έτη

·Αποτελέσματα από την επέκταση ανοιχτού σκέλους μελέτης φάσης ΙΙΙ και την επέκταση7ετών μελέτης φάσης ΙΙ δείχνουν διατηρούμενη χαμηλής ενεργότητα σε κλινικό και απεικονιστικό επίπεδο (MRI) σε ασθενείς που συνέχισαν αγωγή με fingolimod

·Τα αποτελέσματα της επέκτασης της μελέτης δείχνουν ένα προφίλ ασφάλειας για το fingolimod συνεπές με τις εγκριτικές μελέτες.

·Δεδομένα από την μελέτη FIRST σε περισσότερους από 2.400 ασθενείς δείχνουν γενικά χαμηλή συχνότητα βραδυκαρδίας & ανωμαλιών αγωγιμότητας κατά την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη

·Νέα ευρήματα από την μελέτη φάσης ΙΙb για την υπό εξέταση ουσία BAF312 (siponimod) δείχνουν θετικά αποτελέσματα για τους ασθενείς με ΣκΠ.

Νέα δεδομένα θα παρουσιαστούν στο 64^ο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (ΑΑΝ) τα οποία υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του fingolimod, της μοναδικής εγκεκριμένης από του στόματος θεραπείας για τις υποτροπιάζουσες μορφές της ΣκΠ (MS)^1,2.

Eπιπρόσθετα, νέα δεδομένα παρουσιάζονται όσον αφορά την μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (προφίλ ασφάλειας) της φιγκολιμόδης.

Νέα αποτελέσματα από την επέκταση της μελέτης φάσης ΙΙΙ FREEDOMS έδειξαν σημαντική βελτίωση στις μετρήσεις των κλινικών όσο και απεικονιστικών (MRI) τιμών σε ασθενείς οι οποίοι άλλαξαν από εικονικό φάρμακο (placebo) (λαμβανόμενο κατά την διάρκεια των 24 μηνών της κύριας μελέτης) σε φινγκολιμόδη (λαμβανόμενο κατά την διάρκεια της επέκτασης). 1033 ασθενείς ολοκλήρωσαν την διετή, διπλή τυφλή FREEDOMS 24 μηνών κύρια μελέτη. Από αυτούς, το 90% των ασθενών ολοκλήρωσαν παρατήρηση 3 ετών και 45% παρακολουθήθηκαν για 4 χρόνια στην μελέτη αυτή πριν μεταφερθούν στην μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης (LONGTERMS). Ασθενείς που πέρασαν από Placebo σε φινγκολιμόδη είδαν μια μείωση στον ετήσιο ρυθμό υποτροπών (annualized relapse rate (ARR)) κατά 55% κατά την διάρκεια της φάσης επέκτασης συγκρινόμενο με την κύρια φάση (ARR [κύρια] = 0. 29 vs. ARR [επέκταση] 0.13; p<0.001). Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς σε συνεχή θεραπεία με Φινγκολιμόδη σε σύγκριση με εκείνους που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν placebo παρέμειναν ελεύθεροι – υποτροπών (59% vs. 37%) και ελεύθεροι από 3-μηνών επιβεβαιωμένη εξέλιξη αναπηρίας (74 % vs. 66 %). Οι απεικονιστικές μετρήσεις (MRI) συνέχισαν να δείχνουν σημαντικά αποτελέσματα υπέρ της θεραπείας με Φινγκολιμόδη, συμπεριλαμβανομένου και ενός σημαντικά μειωμένου ρυθμού εξέλιξης της εγκεφαλικής ατροφίας σε ασθενείς που ήταν σε συνεχή θεραπεία σε σύγκριση με τους ασθενείς που αρχικά έλαβαν εικονικό φάρμακο (μέση (%) αλλαγή σε όγκο εγκεφάλου -1.67% vs. -2.24%; p = 0.001)¹ στο τέλος της παρατήρησης. Στην κύρια μελέτη FREEDOMS, η φινγκολιμόδη μείωσε τον ρυθμό της εγκεφαλικής ατροφία κατά 38% έναντι του Placebo στα 2 χρόνια (0-24 months)⁴.

Η επέκταση της μελέτης φάσης ΙΙΙ FREEDOMS έδειξε ένα προφίλ ασφάλειας συνεπές με αυτό των εγκριτικών μελετών φάσης ΙΙΙ. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα, χαμηλές τιμές λεμφοκυττάρων (αναμενόμενο εξαιτίας του μηχανισμού δράσης του φαρμάκου), λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού και γρίπη^4-5.

Επιπλέον, νέα στοιχεία μέχρι και 7 ετών θεραπείας από την επέκταση της μελέτης φάσης ΙΙ κατέδειξαν ότι ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη (n=122) διατήρησαν χαμηλή απεικονιστική (MRI) και κλινική δραστηριότητα της νόσου². Ο συνολικός ρυθμός των ετήσιων υποτροπών (ARR) για την ομάδα που ελάμβανε συνέχεια φινγκολιμόδη ήταν 0.16, ο οποίος μπορεί να εκφραστεί και ως μια υποτροπή κάθε 6 χρόνια. Για τους ασθενείς που βρίσκονταν διαρκώς σε θεραπεία με φινγκολιμόδη από την έναρξη της μελέτης και οι οποίοι ολοκλήρωσαν την μακρόχρονη επέκταση, πάνω από τους μισούς παρέμειναν ελεύθεροι υποτροπών καθ΄ όλη την μελέτη².

Το πρόγραμμα καταγραφής φάσης ΙΙΙ της φινγκολιμόδης περιελάμβανε την διετήμελέτη FREEDOMS και μια συγκριτική μελέτη (head-to-head) στην οποία η φινγκολιμόδη επέδειξε μια σχετική μείωση κατά 52% στον ετήσιο ρυθμό των υποτροπών (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) συγκρινόμενη με χορηγούμενη Ιντερφερόνη – Βήτα 1^α), μια ευρέως συνταγογραφούμενη θεραπεία, στον ένα χρόνο⁵.

Χαμηλή συχνότητα εμφάνισης ΗΚΓ (Ηλεκτροκαρδιογραφικών) ανωμαλιών και συμπτωματικής βραδυκαρδία ή μείωσης καρδιακού ρυθμού κατά την διάρκεια έναρξης της θεραπείας σε 2,400 ασθενείς στην μελέτη FIRST.

Νέα δεδομένα από μια μεγάλη, 4 μηνών, ανοιχτή, μονού σκέλους πολυκεντρική μελέτη, την FIRST καταδεικνύουν μια γενικά μικρή συχνότητα εμφάνισης σοβαρής βραδυκαρδίας κατά την πρώτη δόση [π.χ. 1.3% των ασθενών έκανε βραδυκαρδία < 45 bmp και κανένας ασθενής δεν είχε καρδιακό ρυθμό <30 bpm] και ανωμαλίες στην αγωγιμότητα κατά την έναπξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη ⁶. Σημαντικά, αυτή η μελέτη προσφέρει δεδομένα συνεχούς ΗΚΓ παρακολούθησης με περιπατητικό Holter ηλεκτροκαρδιογράφημα (ECG) για έξι ώρες ακλουθώντας τις οδηγίες διαχείρισης κατά την πρώτη δόση ώστε να αναγνωριστούν οτιδήποτε ανωμαλίες καρδιακού ρυθμού ή ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ECG). Αποτελέσματα από πλέον 2,400 ασθενείς έδειξαν ότι η επίπτωση MobitzI – δευτέρου βαθού κολποκοιλιακός αποκλεισμός (AVBs) ήταν 1.4% κατά την μετά την δόση ΗΚΓ μέτρηση με Holter για 6 ώρες μετά την χορήγηση και η επίπτωση του MobitzII δευτέρου βαθμού, ή 2:1 κολποκοιλιακός αποκλεισμός (AVBs) ήταν 0.5%. Το βραχυχρόνιο προφίλ ασφάλειας του φινγκολιμόδη σε αυτή τη μελέτη FIRST ήταν γενικά συνεπές με αυτό που παρατηρήθηκε στις μελέτες φάσης ΙΙΙ. Αυτό συμπεριελάμβανε την χαμηλή εμφάνιση των γνωστών καρδιακών επιπτώσεων της φινγκολιμόδης κατά την έναρξη της θεραπείας (τυπικά παροδικές μειώσεις στον καρδιακό ρυθμό και γενικά ασυμπτωματικούς κολποκοιλιακούς αποκλεισμούς).